REPRODUKCE A V

1
REPRODUKCE AVÝVOJ

• farmakologie

2
Steroidní(perorální)(hormonální)antikoncepce
3
STEROIDNÍ KONTRACEPCE - I

• kombinovaná (COC) x jen gestagen (POP) x
  postkoitální (PCC)
• Úcinnost - Pearl index 0,5 - 1 (COC), 0,5 - 4
  (POP)
• Jednofázová - nemenící se D estrogenu
  (ethinylestradiol ) nemenná D progestinu
  (derivát 19-nortestosteronu )
• Dvoufázová - nemenná D estrogenu dve vzestupné
  D progestinu
• Trífázová - 2-3 D estrogenu 3 stoupající D
  progestinu
• Sekvencní (normofázová) - 1. fáze jen estrogen
  gestagen v 2 fázi

4
(No Transcript)
5
(No Transcript)
6
STEROIDNÍ KONTRACEPCE - II

• ethinylestradiol - 20 - 50?g (progestin
  levonorgestrel, norgestimat )
• 1 tbl 21 dnu - 7 denní pauza - pseudomenstruace (
  krvácení ze spádu)
• Mech. úc - inhibice ovulace (progestin),
  estrogen pravidelnost cyklu zmeny cervik.
  hlenu(?prunik spermií). zmeny endometria (šp.
  nidace) ? motilita cilií vejcovodu
• Ostatní úcinky ovaria (?fce, zmenšení), deloha
  (zmena cervikálního hlenu, atrofie sliznice,
  ?krvácení), prsa (stimulace proliferace,
  zvetšení),CNS (excitabilitaE-?,P-?), endokrinní
  fce (?GnRH, ?ACTH), hemokoagulace (?f.VII, VIII,
  IX, X), játra (?syntetické fce), lipidový
  metabolismus (?LDL,?HDL), sacharidový met.
  (?insulin),

7
(No Transcript)
8
STEROIDNÍ KONTRACEPCE - III

• Príznivé pusobení profylaxe ektop. gravidity,
  ?pánevních zánetu, ?sideropen. anemie, ?PMS,
  ?dysmenorey, ?ca endometria a ovaria, ?benigních
  mastopatií, ?ovariálních cyst, ?kostní hmoty
• KI gravidita, laktace, tromboembolie, onem.
  jater, hypertenze, kourení u žen?35 let, ca prsu,
  nejasné gynekol. krvácení, migrena
• NÚ napetí prsu, deprese, poruchy libida, bolesti
  hlavy, TE príhody, GIT
• LI ! induktory jat. enzymu (carbamazepin,
  phenytoin, rifampicin)
• Povinná vyšetrení anamnéza, gynekol., cytologie,
  TK, lipidy, transaminázy

9
(No Transcript)
10
(No Transcript)
11
mužská hormonální antikoncepce

• nízké dávky testosteronu
• GnRH antagonisté
• 17??-methyl-19-nortestosteron (MENT)

12
Léky v tehotenství a laktaci
13
(No Transcript)
14
THALIDOMID

• Thalidomid (Contergan) - 1956 -ranní nevolnost
  tehotných žen
• ve 28 zemích 100 000 kg thalidomidu, postiženo
  více než 10.000 detí - fokomelie
• teratogenní dávka u cloveka nízká (0,1 mg/kg)
• vetšina zvírecích druhu (krome králíka) - 20-300
  mg/kg
• stacila jednorázová dávka 50-100 mg v kritickém
  období (21.-36. den po koncepci)

15
Rizika

• Podání kontraindikovaného léku
• Nepodání indikovaného léku

16
Realita

• kompendia, príbal. leták, SPC
• lze podat pouze v prípade, kdy potenciální
  prínos pro matku prevažuje nad potenciálním
  rizikem pro plod
• ALIBISMUS

17
Kategorie rizik - FDA

• A - kontrolované studie u tehotných neprokázaly
  riziko -levothyroxin, liothironin, folát
• B - studie na zvíratech neprokázaly riziko a
  kontrolované studie u žen nebyly provedeny -
  paracetamol
• C - prokazatelne teratogenní nebo embryocidní u
  zvírat, žádné studie u žen nebo nejsou dostupné
  údaje u zvírat ani žen - teofylin, amlodipin
• D - existují doklady rizika pro lidský plod, ale
  z duvodu nenahraditelnosti v kritických
  situacích, muže být podán - beta-blokátory, ACEi
  (III. trimestr)
• X - riziko jednoznacne prevažuje nad
  prospechem perorální kontraceptiva, statiny,
  finasterid, isotretinoin, warfarin, misoprostol,
  androgeny

18
Kategorie rizik

• Austrálie (ADEC) - A, B 1-3, C, D, X
• A - prokazatelne bezpecné
• X- prokazatelné teratogeny
• Nemecko - stupen 1.-11.

19
teratogen

• Exogenní látka, která je schopna vyvolat vrozené
  malformace nebo funkcní defekt behem
  embryonálního nebo fetálního vývoje

20
Teratogenní pusobení léciv

• Nacasování teratogenního impulsu (okno)
• pred implantací - blastogeneze - nízká citlivost
  (všechno nebo nic)
• ! 15.-55. den tehotenství - organogeneze -
  zvýšené riziko (první trimestr)
• fetalní období - nedochází k viditelným
  malformacím, ale napr. poškození funkce CNS
• druhová specificita pusobení -zvírecí modely
  mají jen omezenou hodnotu
• testování nových léciv na tehotných ženách je
  neprípustné

21
(No Transcript)
22
Mechanismus poškození

• obtížne zjistitelné (thalidomid-25 teorií,
  kortikosteroidy-rozštepy u zvírat, ne u lidí)
• prímá toxicita - cytostatika, antiep. (PHE, CBZ,
  VAL)
• placentární transport - Cd
• multifaktoriální

23
Nástroje identifikace teratogenity v humánní
farmakologii

• Case-reports - lithium - srdecní malformace
• Case-control studies - stilbestrol - adenoca
  vaginy, ASA v I. trimestru (teratogenní u
  zvírat)
• Cohort studies (prospektivní) - fluoxetin
• (Intervencní studie) - RCT - kys. listová (0,8 mg
  denne v prevenci rozštepu neurální trubice
• Meta-analýzy - metronidazol

24
Teratogeny v I. timestru

• fenytoin, carbamazepin, valproat - def. neurální
  trubice (spina bifida)
• lithium - srdecní malformace
• warfarin - kostní deformity, chondrodysplasie,
  CNS defekty heparin (demineralizace kost u
  matky- volba LMW)
• retinoidy-def. CNS, srdce, koncetin, jater
• danazol
• cytostatika (fluorouracil, metotrexat,
  cyclofosfamid, busulfan,)

25
Teratogeny ve fetálním období

• ACEI -renální selhání, oligohydramnion
• tyreostatika (carbimazol, thiamazol,
  propylthiouracil)
• benzodiazepiny - vznik závislosti
• barbituráty - vznik závislosti
• beta-blokátory (atenolol)
• NSA - konstrikce ductus arteriosus
• tetracykliny - porucha vývoje skloviny, kostní
  hmoty
• warfarin - intrakraniální hemoragie
• ASA (ve vyšších dávkách) - neonatální krvácení
• cytostatika

26
zásady FT v tehotenství

• Pri každém predepsání léku žene ve fertilním veku
  je treba myslet na možné tehotenství a volit
  bezpecnejší medikaci
• Pri chronické farmakoterapii (napr. epilepsie,
  diabetes, hypertenze) je pred pocetím nutné
  posoudit medikaci z hlediska rizika pro plod.
• Na druhou stranu není vhodné prerušovat úcinnou
  farmakoterapii bez zvážení duvodu, protože
  nedostatecne lécené onemocnení muže být pro plod
  vetším rizikem než pokracující terapie.
• Lépe je zvolit lék se kterým jsou dlouholeté
  zkušenosti než nový lék, prestože se tvárí
  bezpecne. Jednoduše z duvodu, že zkušenosti
  s léky u tehotných žen se kumulují dlouhodobe.
• Je doporuceno se pohybovat v dolní cásti
  dávkovacího intervalu, prestože zmenené
  farmakokinetické pomery v pozdním tehotenství
  toto nekdy neumožnují
• Tehotným ženám by melo být doporuceno neužívat
  volne prodejná léciva bez konzultace s lékarem.

27
(No Transcript)
28
Léky a kojení
29
Užívání léku u kojících žen

• Mezinárodní studie z r. 1992 - 14 000 tehotných
  kojících
• 79 žen užívalo behem kojení alespon 1 lék
• v prumeru 3,3 ruzných léku
• Horká linka pro problémy s kojením pri novoroz.
  odd.FTN
• celkem cca 1000 dotazu/rok 1999
• problematika léku pri kojení 7,1 (6. nejcastejší
  typ dotazu)

30
Souhrnný metodický pokyn o lécích a kojení

• U nás neexistuje
• v USA metodický pokyn AAP (Prestup léku a jiných
  chemikálií do materského mléka - z r. 1983,
  revidován r. 1989 a 1994)
• Firemní informace nadmerne opatrné (prospektivní
  studie s léky u kojících žen prakticky neexistují)

31
Mýty o lécích a kojení

• Zámena s léky v tehotenství (placentou prestup
  léku více než do mléka, riziko teratogenity)
• Ojedinelé prípady dokumentovaných NÚ u kojených
  detí
• Obavy matek
• Prospektivní studie 203 kojících žen, jimž byla
  predepsána ATB dostaly radu, že pri lécbe mohou
  kojit
• 15 svévolne lécbu nezahájilo
• 7 prestalo kojit

32
Prestup léku do materského mléka

• Prestupují témer všechny léky
• vetšina pasivní difuzí (koncentracní gradient)
• nekteré aktivním transportem (napr. cimetidin)
• transcelulární difuze (prostory mezi bunkami)

33
Prestup léku do MM - na cem závisí

• Farmakokinetika léku v organismu matky
• prokrvení mlécní žlázy
• anatomie a fyziologie mlécné žlázy
• složení mléka
• fyzikálne-chemické vlastnosti léku
• pH plazmy a mléka
• množství tvoreného mléka

34
Farmakologické ovlivnení tvorby mléka

• Snížení
• bromokriptin
• estrogeny
• androgeny
• antihistaminika
• barbituráty
• apomorfin
• levodopa
• pyridoxin

• Zvýšení
• metoclopramid
• reserpin
• imipramin
• fenothiazin
• sulpirid
• TSH

35
Klinický význam prestupu léku do MM

• Stupen prestupu
• frekvence kojení
• množství vypitého mléka
• farmakokinetika léku v organismu kojence
• klinické pusobení léku na kojence

36
Omezení pusobení léku na kojené díte

• Správné rozhodnutí o lécbe (dle norské studie z
  970 žen dosávalo 90 léky za pobytu v porodnici -
  86 hypnotika, 65-95 analgetika)
• Správná volba léku
• Vhodný režim kojení - užít lék tesne po kojení
  (max. koncentrace v mléce za 1 - 3 h po podání
  matce p.o.)
• - užít lék pred nejdelším spánkem dítete
• Prerušení kojení - pri krátkodobém podání léku
  (za 4-5 eliminacních polocasu se vyloucí 94-97
  léku)
• - poucit matku, jak zachovat laktaci
• - alternativní krmení

37
Léky kontraindikované behem kojení

• Cytostatika- imunosuprese, neutropenie, vliv na
  rust?, kancerogeneze?
• Návykové látky (amfetamin, kokain, heroin,
  marihuana, LSD, alkohol, nikotin) - ovlivnení
  CNS, materského chování
• Námelové alkaloidy (bromokriptin snižuje laktaci,
  ergotamin - zvracení, prujem, krece)
• Jodidy - riziko strumy, hypotyreozy
• Radioaktivní izotopy - prerušit kojení
• Zlato
• Lithium - vysoké hladiny v mléce, možný efekt na
  CNS
• Estrogeny (orální kontraceptiva) - až po 6. týdnu
• Thiouracil - možnost strumy, thyreosuprese,
  agranulocytoza

38
Léky zasluhující zvýšenou opatrnost

• Léky ovlivnující CNS - antidepresiva,
  antipsychotika, benzodiazepiny
• Léky, u nichž byly hlášeny závažné NÚ
• aspirin (metabol. acidoza), atenolol (beta
  blokáda), karbamazepin (sedace,
  hyperexcitabilita, cholestat. hepatitis),
  clemastin (hyperexcitabilita, ospalost),
  phenobarbital (sedace, methemoglobinemie),
  sulfasalazin (krvavý prujem), metronidazol
  (potenc. kancerogenní), TTC ?

39
www.farmakologie.net