METABOLISME BILIRUBIN

1
METABOLISMEBILIRUBIN

• Oleh
• Dr. Husnil Kadri, M.Kes
• Bagian Biokimia Fakultas Kedokteran
• Universitas Andalas
• Padang

2
Beckingham, I J et al. BMJ 200132233-36
3
Pendahuluan

• Seseorang dgn berat badan 70 kg akan
  mengkatabolisis 6 gram Hemoglobin setiap
  harinya.
• Globin diuraikan menjadi asam amino.
• Besi-heme disimpan dalam depot besi.
• Porfirin diuraikan dalam sel-sel retikulo-
  endotel yg terdapat dalam
• - hepar
• - limpa
• - sumsum tulang

4
Katabolisme Heme

• Heme diuraikan dalam mikrosom sel retikuloendotel
  oleh sistem heme oksigenase.
• Sistem ini terletak sangat dekat dengan sistem
  transpor elektron.
• Oksigen ditambahkan pada jembatan a-metenil
  antara pirol I dan II.
• Produk yg terbentuk adalah biliverdin IX-a.
• Biliverdin IX-a akan direduksi jadi bilirubin.

5
Katabolisme Heme
6
Katabolisme Heme
7
Sumber Bilirubin

• Pembentukan bilirubin pada dewasa 250-350
  mg/hari.
• Terutama berasal dari
• 1. Hemoglobin
• Satu gram Hb menghasilkan 35 mg bilirubin.
• 2. Proses eritropoiesis yg tidak efektif.
• 3. Protein heme, seperti sitokrom P-450.

8
Metabolisme Bilirubin di Hepar

1. Bilirubin diambil oleh sel parenkim hepar.
2. Konjugasi bilirubin dalam retikulum endoplasma
   halus.
3. Sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam empedu.

9
1. Ambilan Bilirubin oleh Hepar

• Bilirubin sukar larut dalam plasma, maka senyawa
  ini harus berikatan nonkovalen dengan albumin.
• Sejumlah obat-obatan bersaing dengan bilirubin
  utk dapat terikat pd albumin.
• Bilirubin dilepas dari albumin oleh sinusoid
  hepatosit oleh sistem pengangkutan yang
  difasilitasi.
• Ambilan bilirubin ini tergantung pada umpan-balik
  negatif dari ekskresi bilirubin oleh lintasan
  berikutnya.

10
2. Konjugasi Bilirubin

• Tujuan konjugasi adalah supaya bilirubin
  berbentuk polar.
• Bilirubin akan dikonjugasi dengan asam glukuronat
  oleh enzim
• 2 isoform enzim glukuronosiltransferase
• Enzim ini dapat diinduksi oleh fenobarbital.
• Intermediat bilirubin monoglukuronida menjadi
  dominan pada ikterus obstruktif.

11
2. Konjugasi Bilirubin

• Donor glukuronat ialah UDP-glukosa
• UDP-glukosa
• 
  dehidrogenase
• UDP-glukosa
  UDP- asam
• 
  glukuronat
• 2NAD
  2NADH2H

12
2. Konjugasi Bilirubin

• UDP-glukuronosil
• 
  transferase
• UDP-asam glukuronat
  bilirubin monoglukuronida
• 
  
• bilirubin
  UDP
• 
  UDP-glukuronosil
• 
  transferase
• UDP-asam glukuronat
  bilirubin diglukuronida
• 
  
• bilirubin
  UDP
• monoglukuronida

13
3. Sekresi Bilirubin

• Sekresi bilirubin diglukuronida ke dalam empedu
  melalui transportasi aktif.
• Sistem transpor ini juga dapat dipicu oleh obat
  yang menginduksi konjugasi bilirubin.
• Normalnya, bilirubin diglukuronida saja yg
  disekresikan ke dalam empedu.
• Bilirubin tak-terkonjugasi dapat ditemukan dalam
  empedu pada pasien yang telah menjalani
  fototerapi.
• Selanjutnya, bilirubin diglukuronida akan
  diekskresikan ke duodenum.

14
Bilirubin Dlm Usus

• Dalam lumen ileum terminalis, glukuronida akan
  dilepas oleh enzim bakteri b-glukuronidase.
• Pigmen tsb selanjutnya direduksi oleh flora feses
  menjadi tetrapirol tak berwarna urobilinogen.

15
Siklus Urobilinogen Enterohepatik

• Sebagian kecil urobilinogen diabsorpsi kembali
  oleh sirkulasi darah untuk dibawa ke hepar.
• Dari hepar, urobilinogen disekresikan kembali ke
  dalam lumen usus.
• Pada pembentukan pigmen berlebihan atau penyakit
  hepar, urobilinogen akan diekskresikan juga ke
  dalam urine.

16
Urobilinogen

• Sebagian besar urobilinogen tidak berwarna,
  tetapi akan teroksidasi menjadi urobilin yg
  berwarna.
• Warna feses berubah menjadi lebih gelap bila
  terpajan oleh udara, karena oksidasi sisa
  urobilinogen menjadi urobilin.

17
Hiperbilirubinemia

• Peninggian kadar bilirubin darah yang melampaui
  1 mg/dl.
• Jika kadar mencapai lebih dari 2 mg/dl, maka
  bilirubin berdifusi ke dalam jaringan.
• Bilirubin dalam jaringan tsb akan berubah warna
  menjadi kuning, disebut ikterus (jaundice).

18
Reaksi Ehrlich

• Adalah metode pengukuran kuantitatif bilirubin
  serum yang ditemukan oleh Ehrlich.
• Uji ini berdasarkan perangkaian asam sulfanilat
  diazotisasi (reagen diazo Ehrlich) dengan
  bilirubin.
• Reaksi tsb menghasilkan senyawa azo yg berwarna
  ungu kemerahan.

19
Penemuan Van den Berg

• Pada suatu pemeriksaan kadar pigmen empedu dengan
  metode Ehrlich, Van den Berg lupa menambahkan
  metanol.
• Beliau merasa heran karena timbul warna yang sama
  dgn metode Ehrlich dengan penambahan metanol.
• Bentuk langsung ini disebut direct bilirubin.
• Metode dengan metanol menghasilkan indirect
  bilirubin.

20
Perbedaan Bilirubin
Bilirubin I Bilirubin II
- indirect - terikat albumin - non-polar - dibawa ke hepar - Hiperbilirubinemia gt retensi gt bisa masuk ke SSP gt tidak ada dlm urine - direct - terikat glukuronat - polar - disekresikan dari hepar - Hiperbilirubinemia gt regurgitasi gt tidak bisa ke SSP gt bisa masuk ke urine
21
1. Peninggian Bilirubin I

• Ikterus fisiologik neonatorum
• - Terjadi karena hemolisis yg lebih cepat,
• tetapi sistem hepatik masih prematur.
• - Defisiensi substrat UDP-asam glukuronat.
• - UDP-glukuroniltransferase belum matur.
• - Terjadi Kern ikterus bila kadar bilirubin
• tak-langsung ini mencapai 20-25 mg/dl.
• - Terapi - fenobarbital
• - fototerapi

22
2. Peninggian Bilirubin I

• Sindrom Crigler-Najjar tipe I
• - Kelainan autosomal-resesif.
• - Defisiensi UDP-glukuronosiltransferase yg
• berat atau enzim tidak ada sama sekali.
• - Fatal menjelang usia 15 bulan.
• - Kadar bilirubin serum gt 20 mg/dl.
• - Terapi fenobarbital tidak bermanfaat.

23
3. Peninggian Bilirubin I

• Sindrom Crigler-Najjar tipe II
• - Defisiensi UDP-glukuronosiltransferase
• yg ringan.
• - Kadar bilirubin serum lt 20 mg/dl.
• - Empedu penderita masih mengandung
• bilrubin monoglukuronida.
• - Berespon terhadap terapi fenobarbital
• dosis besar.

24
4. Peninggian Bilirubin I

• Sindrom Gilbert
• - Kelainan ringan pada gen pengkode UDP-
• glukuronosiltransferase I.
• - Hemolisis terkompensasi.
• - Tidak berbahaya.
• Hiperbilirubinemia toksik
• - Toksik akibat kloroform, arsfenamin,
• karbontetraklorida, asetaminofen, virus,
• sirosis, dan jamur amanita.

25
1. Peninggian Bilirubin II

• Obstruksi percabangan saluran empedu
• - Penyumbatan duktus hepatikus duktus
• biliaris komunis.
• - Regurgitasi bilirubin II ke vena hepatik
• saluran limfatik.
• - bilirubin terlihat di dalam darah
• urine (ikterus kolurik).
• - Ikterus kolestatik mencakup semua kasus
• ikterus obstruktif ekstrahepatik.

26
2. Peninggian Bilirubin II

• Ikterus idiopatik kronis (Sind. Dubin Johnson)
• - Gangguan autosomal resesif ringan.
• - Defek pada sekresi-hepatik bilirubin II.
• - Defek juga pd sekresi estrogen-konjugat.
• - Hepatosit di daerah sentrilobularis terdpt
• pigmen hitam abnormal.
• Sind. Rotor (gambaran histologis normal)
• - penyebab tdk diketahui, mungkin defek pd
• transportasi anion anorganik.

27
Bilirubin II Terikat Albumin

• Hal ini terjadi akibat kadar bilirubin II yang
  tetap tinggi dalam plasma dapat terikat kovalen
  dengan albumin.
• Usia paruh bilirubin ini akan lebih lama.
• Terjadi pada sebagian pasien ikterus obstruktif
  yang tetap kuning setelah kadar bilirubin II
  kembali normal.

28
(No Transcript)
29
Jenis Ikterus
Ikterus Bil. I Darah Bil. II Darah Urobil. Urine Bilirubin Urine
Hemolitik negatif
Hepatik
Obstruksi negatif negatif
30
(No Transcript)
31
(No Transcript)
32
(No Transcript)
33
Kepustakaan

• Marks, DB., Marks, AD., Smith CM. 1996. Basic
  medical biochemistry a clinical approach.
  Dalam B.U. Pendit, penerjemah. Biokimia
  Kedokteran Dasar Sebuah Pendekatan Klinis. Eds.
  J. Suyono., V. Sadikin., L.I. Mandera. Jakarta
  EGC, 2000 614.
• Murray, RK. 2003. Porfirin dan pigmen empedu.
  Dalam Andry Hartono, penerjemah. Harpers
  Biochemistry. 25th ed. Eds. R.K. Murray, D.K.
  Granner, P.A. Mayes, V.W. Rodwell. McGraw-Hill
  Companies, New York 349 - 54.
• Zulbadar, P. Mengenal dan memahami teori
  praktek (Biokimia dasar medis). Bagian Biokimia
  FKUA. 9 - 16.