Prise en charge du my

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Prise en charge du myélome multiple(hors
traitement symptomatique)Pr G.Aulagner
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Définition

• Hémopathie maligne grave détiologie inconnue
  caractérisée par la prolifération de plasmocytes
  monoclonaux de la mœlle osseuse

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Épidémiologie

• MM 10 des hémopathies malignes
• Incidence annuelle entre 1 à 4 nouveaux cas
  pour 100 000 habitants
• Age médian des patients au moment du diagnostic
  entre 63 et 70 ans
• Moins de 2 des patients étant touchés avant
  lâge de 40 ans

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Physiopathologie

• MM prolifération maligne de cellules dorigine
  lymphoïde B dont la maturation morphologique
  aboutit au stade de plasmocyte mature.
• Il existe 
• des myélomes survenant après une phase plus ou
  moins longue dun état pré-myélomateux appelé
  gammapathie monoclonale
• des myélomes  de novo  surtout après 50 ans.

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Diagnostic

• Se base principalement sur 
• infiltration médullaire par des plasmocytes
  supérieure à 10 des cellules nucléées.
• lésions osseuses caractéristiques visibles à la
  radiographie
• présence dune protéine monoclonale dans le sérum
  et/ou les urines.

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Infiltration médullaire
Myélogramme dans un myélome multiple
7
Images radiographiques de lésions ostéolytiques
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Circonstance de découverte

• Symptômes cliniques révélateurs en relation 
• soit avec la prolifération plasmocytaire 
  syndrome osseux (douleurs osseuses )
  compression médullaire  hypercalcémie  syndrome
  anémique  syndrome infectieux
• soit avec la pathogénicité de limmunoglobuline
  monoclonale  insuffisance rénale sévère
• Parfois, maladie découverte à loccasion de
  lanalyse dune électrophorèse des protéines
  sériques

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Classification

• Classification la plus ancienne Salmon et Durie
• Définit 3 stades corrélés avec le pronostic de la
  maladie
• Critères
• taux dhémoglobine
• calcémie
• concentration des protéines monoclonales
• présence ou non de lésions osseuses

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Classification de Salmon et Durie
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Traitement généralités

• Pathologie incurable
• Gold standard jusquaux années 90
  melphalan-prednisone (protocole alexanian)
• Années 90 traitement intensif avec autogreffe
  de cellules souches montre une augmentation de la
  survie

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Prise en charge thérapeutique

• Traitement dInduction (si MM symptomatique)
• traitement conventionnel
• traitement pour patients candidats à un
  traitement intensif
• Traitement dIntensification
• Traitement dEntretien
• Traitement du MM réfractaire ou en rechute

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Traitement dinduction conventionnel

• Population cible patients non candidats à une
  autogreffe de cellules souches
• Traitement de référence melphalan prednisone
  thalidomide (MP-thal)
• Perspectives associer à MP de nouveaux agents
• bortezomib (MP-V ) en cours
• lenalidomide (MP-rev) en cours

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Traitement dinduction avant autogreffe

• Population cible patients candidats à une
  autogreffe (lt 65 ans en bonne condition ou gt 65
  ans en labsence de contre indication)
• Traitement de référence VAD ou type VAD
• VAD vincristine, doxorubicine, déxaméthasone
• Alternatives
• Thalidomide AMM aux USA
• Nouveaux agents à létude en première ligne
  bortezomib ou lenalidomide

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Traitement dintensification

• Conditionnement
• Melphalan seul (200 mg/m²)
• Greffe de cellules souches autologues
• Double autogreffe reste à évaluer
• Allogreffe
• Si échec à une autogreffe
• Patients lt 50 ans
• Le seul traitement réellement curatif ?

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Traitement dentretien

• Traitement par Interféron alpha
• Rapport bénéfice / risque à préciser
• Autres (glucocorticoïdes, Thalidomide, )
• non recommandés sauf dans le cadre dessais
  cliniques

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Traitement du MM réfractaire ou en rechute

• La rechute est inéluctable
• Prise en charge beaucoup moins consensuelle
• Utilisation de nouveaux agents de plus en plus
  admise thalidomide, bortezomib, lenalidomide
•  

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Patient présentant un MM symptomatique
Candidat à une autogreffe
Non candidat à une autogreffe

• VAD ou type VAD
• Autres thalidomide (USA)

• Melphalan-prednisone thalidomide
• Autres combinaisons en cours dévaluation

Induction

• Conditionnement
• Melphalan (200mg/m²)

Intensification

• Autogreffe de cellules souches
• Double autogreffes
• Voire Allogreffe (essais cliniques)

• Interféron alpha non recommandé
• Autres (glucocorticoïdes, Thalidomide, )
  essais cliniques

Entretien
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Principaux médicaments ou protocoles utilisés
dans le traitement curatif du MM
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Principaux protocoles
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Schémas posologique
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Thalidomide mécanisme daction

• Thalidomide possède des propriétés
  immunomodulatrices et anti-inflammatoires.
• Mécanisme d'action encore mal compris
• Hypothèse action antiangiogénique en lien
  certaines propriétés
• inhibition de la production du TNF-alpha
• stimulation des lymphocytes T
• induction de sécrétions dINF? et dIL2

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Bortezomib mécanisme daction

• Bortezomib inhibiteur de l'activité
  chymotrypsine-like du protéasome 26S
• Protéasome 26S large complexe protéique
  dégradant les protéines sur lesquelles est fixée
  l'ubiquitine.
• L'inhibition du protéasome 26S empêche cette
  protéolyse ciblée et affecte de multiples
  cascades de signaux à l'intérieur de la cellule

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Lénalidomide mécanisme daction

• Médicament de la classe des IMIDs
  (immunomodulatory drugs)
• Mécanisme daction pas encore élucidé
• Possède des propriétés anti-néoplasiques,
  immunomodulatrices et antiangiogéniques
• Effet plus puissant in vitro que thalidomide, en
  particulier / effet inhibiteur du TNF-alpha

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Structure chimique thalidomide/ lénalidomide
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Prévention de liatropathologie Régime VAD

• Neurotoxicité (myalgies, paresthésies,) effet
  secondaire majeur de vincristine.
• Dose limitant, cumulatif et dépend du rythme
  d'administration.
• Nécessite une diminution de posologie
• Toxicité hématologique (induite par doxorubicine)
  leucopénie et thrombopénie, très fréquente
• Troubles digestifs (nausées, vomissements,
  mucites)
• antiémétique et hygiène buccale
• Toxicité cardiaque cumulative (lié à
  doxorubicine)
• Alopécie (lié à doxorubicine)

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Prévention de liatropathologie MP

• Troubles hématologiques
• leucopénie et thrombopénie
• surveillance étroite de l'hémogramme
• Troubles digestifs (nausées, vomissements)

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Prévention de liatropathologie bortézomib

• Asthénie (fatigue, malaise)
• Troubles digestifs (nausées, vomissements,
  constipation, diarrhées)
• Troubles hématologiques (thrombocytopénies)
• Neuropathies périphériques
• fréquence de survenue 36 tout grade dont 8 de
  grade 3-4 dans létude APEX.
• réduction posologique à 1 ou 0.7 mg/m² voire un
  arrêt du traitement.
• prise de gabapentine, amitryptiline ou
  clonazepam.
• Hypotensions orthostatiques chez environ 10 des
  patients
• Complications pulmonaires (dyspnée, toux) parfois
  sévères

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Prévention de liatropathologie thalidomide

• Somnolence et vertiges
• A donner le soir, une heure avant le coucher.
• Attention aux associations avec dépresseurs SNC
• Neuropathies périphériques sévères chez 10 à 60
• inconstamment réversibles
• surveillance neurologique.
• Manifestations cutanées diverses (urticaire,
  prurit, éruptions vésiculeuses,)
• Effets digestifs à type de nausées et
  vomissements
• Accidents thromboemboliques essentiellement
  veineux (phlébites, embolies pulmonaires)
• avec dexamethasone,
• Parfois traitement prophylactique.
• Tératogénicité

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Prévention de liatropathologie lénalidomide

• Effets indésirables les plus fréquemment décrits
• neutropénie, thrombopénie, anémie
• Constipation
• Atteintes musculaires (crampes, douleurs)
• Insomnie et lasthénie.
• Autres décrits moins fréquemment nausées,
  malaises, tremblements, vertiges, douleurs
  abdominales, dyspnée et rash cutané.
• Risque de complications thromboemboliques
• Potentiel tératogène de lénalidomide non exclus