Protocoles de Population pour Mod

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Protocoles de Population pour Modèles Mixtes à
Réponses Multiples
Caroline Bazzoli, Sylvie Retout, France
Mentré Inserm U738 - Université Paris7 Paris,
France
GDR Statistique Santé, 26 novembre 2007, Paris
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Contexte (1)

• Modèles non linéaires à effets mixtes (MNLEM)
• Modèle à réponse unique
• Analyse de mesures répétées dans le temps
  décrites par des modèles non linéaires
• Exemple pharmacocinétique dun médicament (PK)

Un sujet
Etude du devenir du médicament dans lorganisme
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Contexte (1)

• Modèles non linéaires à effets mixtes (MNLEM)
• Modèle à réponse unique
• Analyse de mesures répétées dans le temps
  décrites par des modèles non linéaires
• Exemple pharmacocinétique dun médicament (PK)

Un sujet . . N sujets
Profil de concentration différent pour chaque
sujet
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Contexte (1)

• Modèles non linéaires à effets mixtes (MNLEM)
• Modèle à réponse unique
• Analyse de mesures répétées dans le temps
  décrites par des modèles non linéaires
• Exemple pharmacocinétique dun médicament (PK)
• Estimation des paramètres moyens et de la
  variabilité inter patient
• Données éparses (patients, enfants, personnes
  âgées)

N sujets
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Contexte (2)

• Modèles à réponses multiples
• Pour chaque individu observations répétées dans
  le temps provenant de différents types de mesure
• Exemples
• Pharmacocinétique et Pharmacodynamie (PK/PD) dun
  médicament
• PK dun médicament et dun métabolite
• Temps de mesure différents selon le type de
  mesure

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Contexte (3)

• Estimation par maximum de vraisemblance
• Pas dexpression analytique de la vraisemblance
• Linéarisation de la vraisemblance
• FO/FOCE
• NONMEM, R/Splus (nlme), SAS (nlmixed)
• Quadrature de Gauss adaptative
• SAS (nlmixed)
• Approche EM stochastique
• Algorithme SAEM
• MONOLIX (Pr Marc Lavielle)
• Groupe de travail MONOLIX (2003)

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Contexte (4)

• Recueil des données Importance du choix de
  protocole
• Influence sur la précision destimation des
  paramètres de population
• Problèmes éthiques (personnes âgées, enfants )
• Protocole de population ?
• Modèle à réponse unique
• N sujets
• Q groupes de Nq sujets avec un même protocole
  élémentaire ?q
• nq prélèvements
• Modèle à réponses multiples
• Chaque protocole élémentaire composé de plusieurs
  sous protocoles associés au kème type de
  mesure (k 1, , K)

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Contexte (5)

• Nécessité pour lexpérimentateur
• Évaluer et comparer des protocoles
• Optimiser des protocoles
• Fixer des contraintes expérimentales
• Nombre total de prélèvements possibles,
  contraintes cliniques,
• Minimiser la variance destimation des paramètres
• Approches pour évaluation et optimisation de
  protocole
• Simulation
• Longue et coûteuse en temps
• Limite sur le nombre de protocoles évaluables
• Approche statistique
• Matrice dinformation de Fisher
• Limite de ces approches pour modèles non
  linéaires
• Hypothèses sur le modèle et sur les valeurs des
  paramètres

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Contexte (6)

• Matrice dinformation de Fisher (MF)
• Inégalité de Rao-Cramer
• MF-1 borne inférieure de la matrice de variance
  covariance de tout estimateur non baisé des
  paramètres
• Les éléments diagonaux sont les erreurs standards
  prédites (SE) des paramètres
• Comparer des matrices ?
• Critère de D-optimalité ? Maximiser le
  déterminant de MF
• Expression de MF pour MNLEM
• Pas dexpression analytique
• Utilisation dune linéarisation du modèle au
  premier ordre (1, 2)
• Implémentation dans deux fonctions R PFIM et
  PFIMOPT (3)
• PFIM évaluation de protocole
• PFIMOPT optimisation de protocole

1. Mentré F, Mallet A, Baccar D. Biometrika, 1997
2. Retout S, Mentré F, Bruno R. Statistics in
   Medicine, 2002
3. Retout S, Mentré F. Journal of Pharmacokinetics
   and Pharmacodynamics, 2003
   www.pfim.biostat.fr

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Objectifs

• Etendre MF pour les modèles à réponses multiples
• Evaluer la pertinence de cette extension
• Exemple dapplication protocole optimal pour
  lanalyse conjointe de la PK de AZT et AZT-TP

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Notation

• Modèles non linéaires à effets mixtes pour un
  individu i parmi N

?i g(ß, bi) avec bi N(0,?) ? ?i ß bi ou
?i ß exp(bi )

• Modèle global
• Paramètres de population
• ß (effets fixes)
• ? (variances des effets aléatoires), sinter ,
  sslope (variance résiduelle)

ei sont supposés gaussiens et indépendants
dun type de mesure à lautre
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Extension de MF

• Matrice dinformation de Fisher pour des modèles
  à
• réponses multiples
• Même méthode que pour un modèle à réponse unique
• Deux blocs un pour les effets fixes (ß) et un
  pour les paramètres de variances (O, sinter,
  sslope)
• Linéarisation du modèle au premier ordre autour
  de la moyenne des effets aléatoires
• Calcul de la matrice plus complexe
• Paramètres intervenant dans plusieurs modèles
• Prise en compte dans les dérivées premières
• Implémentation de ce développement dans PFIM 3.0
  (1)

1. PFIM 3.0 www.pfim.biostat.fr

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Évaluation de lextension

• Choix dun modèle PK/PD
• Modèle PK
• ? PK Cl et V
• Modèle derreur proportionnel
• Modèle PD
• ? PD E0 , Emax et C50
• Modèle derreur additif

• Protocole de population

• ? PK 0.166,6,12

• ? PD 0.166,6,12,20
• N 100

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Comparaison des SE prédites parPFIM et par
approche stochastique

• Évaluation des SE prédites avec extension de PFIM
  
• Calcul de MF pour le modèle PK/PD
• Calcul des erreurs standards relatives RSEPFIM
• Comparaison aux SE prédites par "méthode
  stochastique " (1)
• Simulation dun jeu de données de 10000 individus
• Propriétés asymptotiques de MF
• Estimation des paramètres par algorithme SAEM (2)
  et calcul de MF (3) observée sur 10000 individus
• Standardisation pour N100 afin d'obtenir MF
  prédite
• Calcul des erreurs standards relatives prédites
  RSESAEM

1. Retout S, Comets E, Samson A, Mentré F.
   Statistics in Medicine, 2007
2. Khun E, Lavielle M. Computational Statistics and
   Data Analysis, 2005
3. Louis T A. Journal of the Royal Statistical
   Sociéty, 1982

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RSE () prédites PFIM/SAEM
FO (1000) FOCE (853) SAEM (1000) RSEPFIM RSESAEM
Empirical
Predicted
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Comparaison avec les SE empiriques obtenues par
simulation

• Simulation de 1000 jeux de données
• Estimation des paramètres de population
• NONMEM (1)
• FOCE (2) Linéarisation du modèle au premier
  ordre autour des valeurs individuelles des
  paramètres
• MONOLIX(3)
• Algorithme SAEM
• Pour chacune des méthodes destimation
• Calcul RSE empirique
• Ecart-type sur les estimations de chaque
  paramètre

• (1) Beal SL, Sheiner LB. NONMEM Project Group,
  University of California, 1992
• Lindstrom MJ, Bates DM. Biometrics, 1990
• MONOLIX www.monolix.org

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RSE ( ) empiriques et prédites
FO (1000) FOCE (853) SAEM (1000) PFIM SAEM
Empirique
Prédite
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Exemple PK de lAZT et de lAZT-TP

• AZT (azidothymidine)
• Antiretroviral
• Analogue nucléosidique
• Traitement du VIH
• Phosphorylation de lAZT en AZT-TP dans la
  cellule
• Métabolite actif -gt Important pour la toxicité et
  lefficacité de lAZT
• Difficile à mesurer(1,2)
• Technique complexe présente dans très peu de
  laboratoires
• Coûteuse
• Littérature
• Peu détudes de PK de population de lAZT
• Aucune étude de PK de population de lAZT-TP
• Pas détude de PK de population du modèle
  conjoint AZT/AZT-TP

• Becher F. et al. Journal of Mass Spectrometry,
  2002
• Pruvost A. et al. Journal of Mass Spectrometry,
  2001

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Données

• Essai Cophar2-ANRS111
• Essai prospectif évaluant la faisabilité des
  adaptations précoces de posologie dinhibiteurs
  de protéases chez des patients infectés par le
  VIH naifs dinhibiteurs de protéases.
• Sous études Analyse des données de PK des
  antirétroviraux
• Concentrations plasmatiques dAZT pour 74
  patients après 15 jours de traitement
• Dose de 300 mg deux fois par jour
• 11 patients avec des concentrations
  intracellulaires dAZT-TP
• Prélèvements à 1h, 3h, 6h et 12h
• Modélisation
• AZT estimation ka, Cl et V
• AZT-TP
• Absence de données urinaires
• Vm fixé à 1 Estimation Clm et km

AZT
AZT-TP
Cl
Clm
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Données observées et courbe de population
AZT
AZT-TP
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Optimisation du protocole avec PFIM 3.0

• Évaluation dun protocole standard
• 50 sujets
• Temps utilisés dans lessai Cophar2-ANRS111
• 1, 3, 6, 12 h pour AZT et AZT-TP
• Optimisation avec PFIM3.0
• Protocole optimisé
• 50 sujets
• Un seul groupe
• 3 temps pour AZT et 2 temps pour AZT-TP
• Temps entre 10min et 12h

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Résultats

• Protocoles
• Comparaison des RSE pour les protocoles

Standard
Optimisé
Protocole standard Protocole optimisé Protocole B
RSE ()
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Conclusion

• Modèles non linéaires à effets mixtes en plein
  essor
• Développement et étude du médicament
• Autres champs dapplications
• Analyse de la dynamique virale sous traitement
  (VIH/VHC)
• Utilisation dune approche statistique pour
  lévaluation et loptimisation de protocole de
  population
• Implémentation dans des outils pour une
  utilisation plus facile pour les expérimentateurs
• Utilité dune telle approche
• Gain de temps par rapport à lapproche par
  simulation
• Protocoles tenant compte de contraintes cliniques
• Amélioration très importante des précisions
  destimation illustrée dans plusieurs exemples

Études plus efficaces
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(No Transcript)