Homocyst

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Homocystéine facteur de risque cardiovasculaire

• Bruno Tribout
• Médecine Vasculaire
• CHU Amiens

2
tHcys et implications en pathologie

• carences folates ou Vit B12 indicateur
  sensible
• complications grossesse
• avortements récidivants spontanés,
• abruptio placentae, pré-éclampsie, prématurité
• anomalies fermeture tube neural
• spina bifida, anencéphalie
• pathologies neuropsychiatriques
• troubles cognitifs du sujet âgé
• cancer (colon, col utérin, poumon)
• maladie thromboembolique veineuse
• athérosclérose et athérothrombose

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Homocystéine, Hcys, tHcys

• Abréviation Hcys réfère
• homocystéine elle-même (Hcys réduite)
• et aux formes oxydées
• Formes dhomocystéine du plasma
• forme réduite (traces 1),
• forme fixée à lalbumine (70)
• disulfides de faible poids moléculaire
  principalement avec la cystéine.
• La somme de toutes ces formes dHcys
• est appelée Hcys totale avec pour abréviation
  tHcys

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Evaluation statut en homocystéine (1)

• Prélèvement à jeun recommandé
• petit déjeuner léger tHcys
• repas riche en proteines itHcys de 15-20
• En présence des éléments figurés du sang
• itHcys temps et température-dépendantes
• à 20C itHcys de 515 par heure
• centrifugation immédiate préférable
• garder le prélèvement dans la glace
• ou ajout dun stabilisant comme le fluor.
• tHcys du sérum ou du plasma stable durant
• jours à température ambiante, semaines à 0-2C
• années si congelé à -20C

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Evaluation statut en homocystéine (2)

• Test de charge en Met
• absorption à jeun dune forte dose de Met
• 0,1 g / kg ou 3,8 g / m2
• dissoute dans du jus dorange
• tHcys mesurée immédiatement avant puis 2 heures
• La réponse sur ltHcys induite par une
  alimentation
• riche en protéines réalise le corrolaire
  physiologique
• de la charge en Met.

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Déterminants génétiques de tHcys

• Effet tHcys
• Homocystinurie
• déficit homozygote en cysthationine
  ß-synthase iii
• déficit homozygote en méthylènetétrahydrofolate
  réductase iii
• mutations de la cobalamine (C,D, E, F, G) iii
• Trisomie 21 (166 activité CBS) m
• MTHFR thermolabile (mutation C677T homozygote
  TT) i
• si déficit folates
• déficit hétérozygote en cysthationine ß-synthase
  i tHcys post charge Met
• déficit hétérozygote en méthylènetétrahydrofolate
  réductase i
• hyperhomocystéinémie i modérée (15-30 µmol/l)
  iii sévère (gt 100 µmol/l) réduction tHcys m

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Déterminants physiologiques et mode de vie de
tHcys

• Effet tHcys
• Déterminants physiologiques
• Augmentation de lâge, viellissement (i)
• Sexe masculin (i)
• Fonction rénale réduction filtration
  glomérulaire (i)
• Augmentation masse musculaire (i)
• Mode de vie
• Apports alimentaires Vit B6, B12, folates m
• Tabagisme (i)
• Consommation de café non décaféiné (i)
• Consommation dalcool im
• Activité physique m
• augmentation tHcys au sein intervalle de
  normalité (i)
• réduction tHcys m

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Déterminants de tHcys situations pathologiques
(1)

• Effets sur tHcys
• ou Vit B6, B12, folates
• Dysthyroïdie
• hypothyroïdie tHcys i
• hyperthyroïdie maisi besoins folates tHcys m
• Cancers solides tHcys i
• Psoriasis tHcys i
• Transplantation dorganes solides tHcys i
• Lupus
• Insuffisance hépato-cellulaire
• Insuffisance rénale chronique tHcys i, ii
• hyperhomocystéinémie
• i modérée (15-30 µmol/l) ii intermédiaire
  (30-100 µmol/l)iii sévère (gt 100 µmol/l)
• réduction tHcys m

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Déterminants de tHcys situations pathologiques
(2)

• Effets sur tHcys
• ou Vit B6, B12, folates
• Malnutrition, dénutrition effet sur folates
  mgt vit B12
• Carence en Vitamine B12 tHcys iii
• Carence en Folates tHcys ii
• Carence en Vitamine B6 tHcys post charge Meti
• Syndromes de malabsorption carences Vit B12
  et/ou folates
• anémie pernicieuse de Biermer Vit B12 m gt
  tHcys iii
• gastrite atrophique non biermerienne Vit B12 m
• chez 50 des sujet âgés gt 70 ans achlorhydrie,
  m sécrétion pepsine
• insuffisance pancréatique exocrine Vit B12 m
• pancréatite chronique
• ischémie mésentérique ?
• alcoolisme tHcys i
• alcool et déficit en vit B6 Vit B6 m
• alcool et déficit en folates folates m
• alcool et métabolisme Hcys inhibition de Met
  synthase

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Déterminants de tHcys situations pathologiques
(3)

• Réponse inflammatoire négative tHcys tHcys m
• évènement cardiovasculaire aigu
• infarctus du myocarde
• accident vasculaire cérébral
• réponse inflammatoire de lHcys
• Hcys aiguëm -25 puis Hcys convalescencei 20
  à 22
• interférence avec interprétation dosage tHcys
  jusquà 3 mois
• rôle de lalbumine
• 70 à 80 Hcys liée à lalbumine
• albumine négative acute phase reactant
• tHcys aiguë m // Albuminémie m lors AVC
• chirurgie ?
• maladie systémique ?

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Déterminants de tHcys situations pathologiques

• En pratique
• - exclusion dune hypothyroïdie par dosage de la
  TSH ultrasensible
• - recherche dun cancer solide ou dune
  hémopathie sous-jacente
• - appréciation de la fonction rénale et dune
  insuffisance hépato-cellulaire
• - dosage de la Vit B12, des folates plasmatiques
  et érythrocytaires afin de rechercher une carence
  par malnutrition, maldigestion ou malabsorption
• - estimation de la consommation dalcool et
  recherche de marqueurs biologiques dalcoolisme
  chronique

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Déterminants de tHcys médicaments (1)

• Interaction avec les folates
• antagonistes de lacide folique
• inhibiteurs de la dihydrofolate réductase
• méthotrexate
• triméthoprime, co-trimoxazole (sulfaméthoxazole,
  trimethoprime)
• nitrofurantoïne
• sulfamides
• triamtérène
• sulfasalazine, salazopyrine malabsorption
  sélective folates
• conjugaison acide 5-aminosalicylique
  sulfapyridine
• antituberculeux izoniazide cyclosérine gt
  izoniazide
• trisilicate de magnésium adsorption in vitro
  de lacide folique
• œstroprogestatifs malabsorption des folates
  induction enzymatique, ibesoins
  en folates
• metformine
• érythropoïétine augmentation des besoins en
  folates

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Déterminants de tHcys médicaments (2)

• Interaction avec les folates
• anticonvulsivants
• inducteurs enzymatiques gtimétabolisme
  hépatique folates
• malabsorption folates
• activité MTHFR m
• phénobarbital, phénytoïne, primidone,
  phénéturide, carbamazépine, acide valproïque
• phénothiazines inducteurs enzymatiques,ibesoin
  s en folates
• antidépresseurs tricycliques
• inducteurs enzymatiques,ibesoins en folates
• hypolipémiants
• iHcys par interférence avec absorption des
  folates
• cholestipol niacine
• cholestyramine, colestipol

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Déterminants de tHcys médicaments (3)

• Interaction avec la Vit B12
• anesthésie au protoxyde dazote, oxyde nitreux,
  N2O
• oxydation méthylcobalamine
• inactivation irréversible Met-synthase, nécessité
  resynthèse enzymatique
• 50 Met synthase inactivée en 2h, Hcys i dans
  les 90 mn
• Hcys i persiste au moins 7 jours
• délai 4 semaines avant dosage tHcys
• anti-H2 cimétidine, ranitidine
• malabsorption Vit B12 similaire aux autres causes
  dhypochlorydrie
• réduction de la production acide gastrique
  nécessaire pour libérer la Vit B12 de ses sources
  protéiques
• aminosides per os néomycine malabsorption
  Vit B12
• chloramphénicol malabsorption Vit B12
• anticonvulsivants malabsorption Vit B12
• biguanides metformine malabsorption Vit
  B12
• cholestyramine malabsorption Vit B12
• sels de potassium chlorure de potassium KCl
  malabsorption Vit B12
• méthyldopa malabsorption Vit B12
• colchicine malabsorption Vit B12
• PAS, acide paraaminosalicylique
  antituberculeux malabsorption Vit B12

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Déterminants de tHcys médicaments (4)

• Interaction avec la Vit B6
• Antituberculeux
• izoniazide INH
• paraaminosalicylate, pyrazinamide
• cyclosérine
• éthionamide
• hydralazine, dihydralazine
• théophylline antagoniste synthèse phosphate
  de pyridoxal
• phénacétine, paracétamol acétaminophène
• œstroprogestatifs
• phénelzine
• procarbazine
• chloramphénicol
• tabac et pollants monoxyde carcone, disulfide
  de carbone

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Déterminants de tHcys médicaments (5)

• Sans interaction directe avec Vit B6, B12,
  folates
• diurétiques thiazidiques tHcys i
• niacine, acide nicotinique, nicotinamide
• disponibilitém des groupes méthyles pour
  méthylation Hcys
• du fait surutilisation des groupes méthyles pour
  méthylation de niacine conversion nicotinamide
  en N1-méthylnicotinamide par transméthylation
  SAM-dépendante
• Hcys inormalisée par supplémentation en Vit B6
• nicorandil métabolisé en acide nicotinique
• fénofibrate tHcys i 46
• L-dopa tHcys i
• conversion dopa en méthyldopa par
  transméthylation SAM-dépendante

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Déterminants de tHcys médicaments (6)

• Médicaments potentiellement responsables
  dhypohomocystéinémie
• par Interaction de tHcys avec aminothiols
• D-pénicillamide (D-3,3-diméthylcystéine)
• Acétylcystéine
• Inhibiteurs de lenzyme de conversion
• comportant un groupement thiol
• Captopril
• Zofénopril
• Alacépril
• Pivopril

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Intervalles de normalité de tHcys (1)

• tHcys basale de jeune
• Intervalles de normalité chez ladulte
• 515 µmol/l valeur moyenne 10 µmol/l.
• Définition hyperhomocystéinémie tHcys gt 15
  µmol/l
• selon le niveau de tHcys atteint
• modérée (1530 µmol/l)
• intermédiaire (30100 µmol/l)
• sévère (gt 100 µmol/l)

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Intervalles de normalité de tHcys (2)

• tHcys de jeune selon le style de vie
• µmol/l 2,5ème percentile 50ème
  percentile 97,5ème percentile
• Population générale 4042 ans
• Hommes (n4260) 6,9 10,5 20,9
• Femmes (n4905) 5,6 8,9 17,4
• Non fumeurs apports importants en folates
• consommation modérée de café
• Hommes (n210) 6,2 9,6 14,5
• Femmes (n500) 5,0 7,8 12,6
• Population générale 65-67 ans
• Hommes (n941) 8,0 11,9 21,5
• Femmes (n1410) 6,7 10,7 21,0
• Non fumeurs apports importants en folates
• consommation modérée de café
• Hommes (n93) 7,2 10,2 17,8
• Femmes (n214) 6,4 9,6 16,7
• consommation lt 5 tasses / jour
• Hordaland Homocysteine Study. Nygard O. Am J
  Clin Nutr 199867263-270

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Intervalles de normalité de tHcys (3)

• tHcys de jeune chez lenfant âgé de 5 à 19 ans
• (µmol/l) moy - 1DS moy moy 1DS 95ème
  
• géométrique percentile
• 59 ans (n178) 5,1 6,2 7,5 8,5
• multivitamines 6,1
• garçons (n91) 5,2 6,3 7,7 8,7
• filles (n87) 5,1 6,1 7,3 8,2
• 1014 ans (n305) 5,7 7,1 8,8 10,2
• multivitamines 2,6
• garçons (n115) 5,6 7,1 9,0 10,6
• filles (n114) 5,8 7,1 8,6 9,75
• 1519 ans (n204) 6,4 8,8 12,3 15,2
• multivitamines 4,6
• garçons (n87) 6,7 9,8 14,3 18,25
• filles (n148) 6,3 8,3 11,0 13,2
• contraception œstro-progestative 27
• augmentation de ltHcys moyenne avec lâge dans
  les 2 sexes plt0,001
• tHcys moyenne différente entre les 2 sexes
  p0,001
• moyenne géométrique inverse de la moyenne
  logarithmique

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Intervalles de normalité de tHcys (4)

• Valeurs du 80 ème percentile de tHcys 2 h après
  charge en Met
• chez 363 sujets sans maladie vasculaire
  cliniquement apparente
• 80 ème percentile (µmol/l)
• valeur absolue après charge augmentation
  après charge
• versus jeune
• Hommes
• lt 50 ans (n95) 25,7 15,1