TRASMISSIONE MALATTIE MENDELIANE LEZIONE IV

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TRASMISSIONE MALATTIE MENDELIANELEZIONE IV
MODULO GENETICA
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MODELLI DI EREDITARIETA
EREDITA Multifattoriale
EREDITA Monogenica Eredità mendeliana classica
EREDITA MITOCONDRIALE
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EREDITA MENDELIANA CLASSICA

• Leredità mendeliana classica riguarda i
  caratteri controllati da singoli geni ed è
  governata da leggi semplici fissate da MENDEL
  (pubblicate nel 1865) sulla base dei risultati
  ottenuti dallincrocio di singole piante
  prevalentemente di piselli (Pisum Sativum)
• Gregor Mendel è considerato il padre e fondatore
  della genetica la pubblicazione dei sui
  risultati nel 1866 non suscito particolare
  scalporela loro importanza venne riscoperta solo
  agli inizi del novecentoSir Archibald Garrod che
  è considerato il padre della genetica medica fu
  il primo a notare che le LEGGI DI MENDEL sono
  applicabili alle malattie ereditarie (le
  cosiddette malattie ad eredità classica
  mendeliana)

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DEFINIZIONI

• ALLELEforma alternativa di uno stesso gene
• LOCUS il luogo fisico di un cromosoma nel quale
  si trova un determinato gene
• OMOZIGOSI presenza di due alleli identici al
  medesimo locus (es AA)
• ETEROZIGOSI presenza di due alleli diversi al
  medesimo locus (es AB)
• DOMINANZA prevalenza di un allele (es A)
  sullaltro (es 0) con conseguente fenotipo A
  corrispondente allallele dominante
• RECESSIVITA si dice recessivo un allele che
  esprime il proprio carattere (es fenotipo 0) solo
  in condizioni di omozigosi (genotipo 00)

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DEFINIZIONI

• GENOTIPO costituzione genetica di un individuo a
  un determinato locus (es AA, A0)
• FENOTIPOcarattere corrispondente ad un
  determinato genotipo
• PENETRANZAproprietà dei caratteri dominanti
  definita quantitativamente dalla proporzione dei
  portatori di un gene mutante che effettivamente
  esprimono il fenotipo corrispondente
• ESPRESSIVITAgrado di manifestazione nel singolo
  individuo del fenotipo corrispondente a un dato
  gene mutante

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LEGGI DI MENDEL
1) LEGGE DELLA DOMINANZA E DELLA RECSSIVITA O
PRIMA LEGGE DI MENDEL
2) LEGGE DELLA SEGREGAZIONE INDIPENDENTE DEI
CARATTERI O SECONDA LEGGE DI MENDEL
(3. LEGGE DELLINDIPENDENZA)
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Malattie Mendeliane o Monogeniche
Sono dovute allalterazione di un singolo gene,
sono ereditabili secondo modelli ben definiti di
trasmissione e seguono le leggi di Mendel
Hanno una frequenza di 1/100 nati
Attualmente ne sono state identificate gt10.000,
ma prese singolarmente sono rare

• Hanno una diversa distribuzione tra razze,
  popolazioni e isolati genetici
• Fibrosi Cistica è relativamente frequente nella
  popolazione caucasica 1/2500-3000
• Malattia di Tay-Sachs è relativamente frequente
  negli ebrei askenazi 1/2000
• Porfiria Variegata è relativamente frequente
  nella popolazione bianca del Sud Africa

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OMIM database delle malattie genetiche e dei geni
correlati creato dal catalogo MIM la cui prima
edizione risale al 1967 ad opera di
VictorMcKusicks
MIM Mendelian Inhereditance in Man OMIM On
line Mendelian Inhereditance in
Man www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/
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 La prima descrizione di ereditarietà
monofattoriale risale a Mendel nel 1865,
pubblicata nel suo lavoro Verusche uber Pflanzen
Hybriden (Experiment on plant hybrid) da qui
deriva il termine di ereditarietà mendeliana
Fondamentale per la comprensione
dellereditarietà mendeliana sono i concetti di
Genotipo e Fenotipo
Dominanza e Recessività
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GENOTIPO
Coppia di specifici alleli ad un locus genico in
un individuo È determinato al momento del
concepimento
FENOTIPO
Manifestazioni fisiche risultanti da uno
specifico genotipo Può manifestarsi anche in età
adulta
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La Dominanza non è una proprietà intrinseca ad un
particolare gene ma descrive le sue relazioni con
il corrispondente gene sul cromosoma omologo
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Se il fenotipo associato con un genotipo AA e AB
è lo stesso ma è diverso dal fenotipo di BB si
può dedurre che lallele A è dominante rispetto
allallele B e che questultimo è recessivo
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Se il fenotipo dello stato eterozigote AB è
intermedio tra il fenotipo AA e BB lallele A è
semi-dominante rispetto allallele B
Allele A
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Se il fenotipo di AB mostra le caratteristiche
sia del fenotipo omozigote A che di quello B si
tratta di alleli codominanti. Il sistema AB0 dei
gruppi sanguigni rappresenta un tipico esempio di
Co-dominanza con il genotipo AB
Allele A
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Modalita di trasmissione delle malattie
monogeniche

• A seconda delleffetto fenotipico e della
  localizzazione genica sono distinguibili 4
  categorie di malattie monogeniche
• Autosomiche dominanti
• Autosomiche recessive
• X-linked recessive
• X-linked dominanti

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Ereditarietà Autosomica Dominante  Questo tipo
di ereditarietà si riferisce a quelle patologie
causate da geni localizzati sugli autosomi.
Lallele mutato è dominate sullallele
wilde-type, e le manifestazioni si hanno
nelleterozigote per i due alleli

• Le caratteristiche per definire una patologia
  Autosomica Dominante sono
• gli affetti sono presenti in più generazioni
• sono affetti sia i maschi che le femmine
• la malattia viene trasmessa sia da maschi che
  da femmine affette
• è presente almeno un caso di trasmissione
  maschio/maschio

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SIMBOLI UTILIZZATI NELLA COSTRUZIONE DEI PEDIGREE
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Ereditarietà autosomica dominante
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Penetranza
 Esiste una marcata variabilità nelle
manifestazioni cliniche della patologie
autosomiche dominanti conseguenti alla ridotta
penetranza del carattere che determina la
malattia La penetranza indica la presenza
assenza delle manifestazioni fenotipiche E data
dalla proporzione tra gli individui con un
allele mutato che hanno manifestazioni e quelli
che non ne hanno E espressa come percentuale
che varia teoricamente da 0 (nessun eterozigote
ha segni fenotipici) al 100 (tutti gli
eterozigoti manifestano segni fenotipici)
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(No Transcript)
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Espressività
  È il grado con il quale il fenotipo si esprime
in un individuo. Molte malattie autosomiche
dominanti mostrano unespressività variabile
anche in individui della stessa famiglia che
hanno la stessa mutazione
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Pleiotropia
Il fenomeno della pleiotropia è rappresentato dal
fatto che un singolo gene può essere responsabile
di un numero di vari e apparentemente non
correlati effetti fenotipici. Per esempio il
gene che causa la neurofibromatosi di tipo 1 può
determinare anomalie della pigmentazione cutanea
neurofibromi dei nervi periferici, bassa statura
macrocefalia, anomalie scheletriche. Ciascuno di
questi sintomi è un effetto pleiotropico di un
allele che può mostrare non penetranza e
variabile espressività.
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Malattie Autosomiche Recessive
 Questo tipo di ereditarietà si riferisce a
quelle patologie causate da geni localizzati
sugli autosomi con gli alleli entrambi mutati
nello stato in cui si manifesta la patologia Le
caratteristiche necessarie per identificare una
malattia autosomica recessiva sono v     sono
affetti sia i maschi che le femmine v     la
malattia normalmente si presenta in una sola
generazione v    i genitori possono essere
consanguinei I genitori di un soggetto con una
patologia autosomica recessiva sono generalmente
eterozigoti per gli alleli malattia e sono
portatori
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(No Transcript)
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FIBROSI CISTICA
Patologia Autosomica Recessiva
Madre Portatrice
Portatore 1/2
Sano 1/4
Malato 1/4
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Consanguineità
Esiste almeno un progenitore in comune nelle
precedenti generazioni, per questo aumenta il
rischio di trasmettere alla prole un allele
malattia nello stato di omozigosi. Una coppia di
consanguinei ha un aumentato rischio di avere
figli con una patologia recessiva.
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(No Transcript)
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Eterogeneità Genetica
 Nel caso delle malattie autosomiche recessive
esistono soggetti con genotipo omozigote (con la
stessa mutazione ereditata dai genitori) ma anche
individui con genotipo eterozigote composto (le
mutazioni ereditate dai genitori, pur essendo
nello stesso gene sono di tipo diverso) questa
situazione può determinare una espressività
clinica diversa tra i soggetti affetti che è
espressione di eterogeneità genetica. Le
mutazioni che possono causare malattia, più
spesso di tipo recessivo, possono essere
molteplici, diverse e distribuite in posizioni
diverse del gene questo contribuisce
alleterogeneità genetica.
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Eterogeneità genotipica e fenotipica
Differenti mutazioni possono dare un FENOTIPO
simile eterogeneità genetica Queste mutazioni
possono coinvolgere differenti geni o siti
diversi di uno stesso gene Mutazioni allinterno
dello stesso gene possono dare un un Fenotipo
Diverso eterogeneità fenotipica
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Differenti geni Mutazioni diverse
FENOTIPO UGUALE
a-e geni differenti mutazione
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Stesso gene Differenti mutazioni
FENOTIPO DIVERSO
FENOTIPO UGUALE
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Ereditarietà Sex-Linked
  Questo tipo di ereditarietà si riferisce a
quelle patologie in cui i geni mutati sono
localizzati sui cromosomi sessuali. Quindi si
parla di ereditarietà X-linked per i geni
localizzati sul cromosoma X e Y-linked per
quelli localizzati sul cromosoma Y. Per quanto
riguarda le patologie X-linked possono essere
sia forme dominanti che recessive.
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Inattivazione del Cromosoma X
Nelle fasi precoci dello sviluppo embrionale uno
dei cromosomi X della femmina è inattivato in
ciascuna cellula, con il risultato che le femmine
hanno un solo cromosoma X funzionante. Il
processo dinattivazione dellX è controllato da
una regione dello stesso cromosoma situato nella
parte prossimale del braccio lungo.
Linattivazione dellX è un processo random che
coinvolge circa il 50 dellX di origine materna
e il 50 di quelle di origine paterna. Per
questo motivo femmine portatrici di patologie
X-linked possono a volte manifestare alcuni segni
della malattia, come nelle forme di retinite
pigmentosa X-linked ,dove le femmine portatrici
possono avere aree di pigmentazione della retina,
espressione di questa situazione di mosaicismo.
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(No Transcript)
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Ereditarietà X-Linked Recessiva
Questo tipo di patologie sono la conseguenza di
mutazioni in geni recessivi sul cromosoma
X. Maschi che hanno un solo cromosoma X sono
emizigoti per la maggior parte dei geni, che in
esso si trovano, quindi se ne ereditano uno
mutato manifestano la malattia. Le femmine sono
generalmente eterozigoti per lallele mutato e
non manifestano segni della malattia.
Le caratteristiche per definire una malattia
X-Linked sono v     i maschi sono affetti v    
la trasmissione si ha ai maschi da femmine non
affette v     non si osserva mai la trasmissione
da maschio a maschio v     la figlie di maschi
affetti sono portatrici obbligate
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Distrofia muscolare di Duchenne/Becker

• Malattia X-Linked recessiva
• Locus è sul cromosoma Xp21
• Gene codifica per una proteina, DISTROFINA,
  necessaria per la stabilità della fibra muscolare
  in quanto è una proteina cistoplasmatica ancorata
  ai complessi dei sarcoglicani di membrana.
• 1/3 degli affetti sono dovuti a mutazioni de
  novo, infatti il gene della distrofina è uno dei
  geni nucleari con il piùm alto tasso di mutazioni
• Le femmine sono portatrici della malattia
• È possibile eseguire una diagnosi prenatale nelle
  femmine a rischio elevato di avere figli affetti.

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Ereditarietà X-Linked Dominante
 Questo raro tipo di ereditarietà è causata da
mutazioni di geni dominanti localizzato sul
cromosoma X. Queste patologie si manifestano sia
nelle femmine eterozigoti che nei maschi
emizigoti. Le caratteristiche di questo tipo di
patologia sono v     figlie femmine di maschi
affetti manifestano la malattia v     figli di
maschi affetti non ereditano mai la patologia
v     femmine affette possono trasmettere la
patologia ad entrambi i sessi v     un eccesso di
maschi affetti e di aborti di feti maschi si
ritrovano in questo tipo di ereditarietà
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Ereditarietà Y-Linked  ereditarietà
olandrica Questo tipo di ereditarietà è dovuta
alla trasmissione di geni localizzati sul
cromosoma Y Il cromosoma Y è relativamente
povero di geni, attualmente nel suo contesto sono
stati localizzati geni implicati nella
spermiogenesi, per i quali si ipotizza una
ereditarietà di tipo Y-linked  
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ESEMPI DI PEDIGREELEZIONE IV
MODULO GENETICA
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Ereditarietà autosomica dominante
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Poiché gli individui con malattie autosomiche
dominanti sono eterozigoti per un allele mutato
ed uno wild-type, essi hanno il 50 di
probabilità (1/2), di avere gameti portatori
dellallele wild-type, e il 50 di probabilità
(1/2) di avere gameti con lallele mutato.
RISCHIO DI RICORRENZA NELLE MALATTIE AD
Ipotizzando che il partner dellaffetto abbia
entrambi gli alleli normali (aa) 1 probabilità
su 2 (50) di avere figli affetti ad ogni
gravidanza.
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RISCHIO DI RICORRENZA NELLE MALATTIE AR
Ipotizzando che entrambi i partner siano
portatori esiste 1 probalità su 2 (50) di
avere figli eterozigoti portatori 1 probabilità
su 4 di avere figli sani e 1 probabilità su 4 di
avere figli affetti
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Consanguineità
Esiste almeno un progenitore in comune e quindi
aumenta il rischio di trasmettere ai figli un
allele malattia nello stato di omozigosi. Una
coppia di consanguinei ha un aumentato rischio di
avere figli con una patologia recessiva. Il
rischio è tanto maggiore quanto piu stretto è il
grado di parentela.
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EREDITARIETA X-LINKED RECESSIVA
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)