CHEMIOTERAPIA

1
CHEMIOTERAPIA

• 
  ANTIBATTERICA

2
CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI IN BASE AL
MECCANISMO DAZIONE

• Inibizione della biosintesi della parete
  cellulare
• Beta-lattamine
• penicilline, cefalosporine, carbapenemi,
  monobactami
• Glicopeptidi
• Inibizione di reazioni metaboliche
• biosintesi degli acidi nucleici
• Fluorochinoloni, rifamicine
• biosintesi della proteine
• Aminoglicosidi, lincosamidi, macrolidi e
  ketolidi, tetracicline, oxazolidinoni,
  streptogramine, CAF
• biosintesi di acido folico e folinico
• Sulfamidici, trimetoprim

3
CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI IN BASE AL
TIPO DI AZIONE
BATTERICIDA ? capace di sopprimere in vitro i
germi
BATTERIOSTATICO ? arresta o rallenta il
metabolismo batterico ? il fenomeno
moltiplicativo ?
La guarigione richiede l intervento dei fattori
di difesa immunitaria dellospite
N.B. le infezioni gravi in soggetti
immunodepressi e le infezioni croniche richiedono
sempre un antibiotico battericida.
4
Principali classi di antibatterici
Battericidi
Batteriostatici
b-lattamine Penicilline Glico-lipopeptidi Cefalosp
orine Carbapenemi Monobattami Aminoglicosidi Chino
loni Rifamicine Metronidazolo Polimixine
Lincosamidi Macrolidi
Ketolidi Tetracicline Cloramfenicolo
Sulfamidici Nitrofurantoina Oxzolidinoni
Streptogramine
Battericidi a dosi elevate e su alcuni batteri
molto sensibili battericidi nei confronti di
S. aureus
5
Classificazione degli antibatterici in base allo
spettro dazione

• ristretto medio
  ampio molto ampio

G

pen.isoxazoliche glicopeptidi lipopeptidi lincosam
idi streptogramine oxazolidinoni
G/G-
penicillina G cefalosp. I gen. monobattami aminogl
icosidi chinoloni
aminopenicilline cefalosp. II gen. cloramfenicolo
macrolidi ketolidi cotrimossazolo
ureido pen. cefalosp. III gen. cefalosp. IV
gen. tetracicline
carbapenemi pen. protette fluorochinoloni
6
Classificazione degli antibatterici su basi
farmacodinamiche

• Azione tempo dipendente
• penicilline
• cefalosporine
• glicopeptidi
• lipopeptidi
• Azione concentrazione dipendente
• aminoglicosidi
• fluorochinoloni

Concentrazioni stabilmente gt a MIC (attività
tempo-dipendente)
Picco (o AUC)/ MIC (attività conc. - dipendente)
PAE effetto postantibiotico
7
ANTIBIOTICI IDROFILI
CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI IN BASE ALLE
CARATTERISTICHE CHIMICO-FISICHE
ANTIBIOTICI LIPOFILI

• Beta-lattamine
• Penicilline
• Cefalosporine
• Carbapenemi
• Monobactami
• Glicopeptidi
• Aminoglicosidi

• Macrolidi
• Fluorochinoloni
• Tetracicline
• Cloramfenicolo
• Rifampicina

• Basso volume di distribuzione
• Incapacità ad attraversare m. plasmatica
• Inattivi su patogeni intracellulari
• Eliminazione prevalentemente renale

• Alto volume di distribuzione
• Attraversamento m. plasmatica
• Attivi su patogeni intracellulari
• ELiminazione dopo metabolismo epatico

8
PRINCIPI BASE DEL MIC TEST
NESSUNA CRESCITA
CRESCITA
Brodo inoculo antibiotico
Concentrazione antibiotico(µg/ml)
64
32
16
8
4
2
1
0.5
0.25
Controllo(no antibiotico)
MIC
9
IL CONFRONTO TRA IL PROFILO DELLA CS
DELLANTIBIOTICO E LA MIC È INDICATIVO
DELLEFFICACIA IN VIVO
La concentrazione sierica rappresenta il
miglior surrogato della concentrazione in ambito
tissutale
Craig W. Clin Infect Dis 199826112
10
FATTORI RESPONSABILI DELLINSUCCESSO DI UNA
TERAPIA ANTIBIOTICA

• Antibiotico non attivo vs organismo infettante in
  vitro
• Inadeguate difese dellospite
• Durata terapia insufficiente
• Sviluppo resistenza
• Superinfezione
• Mancata compliance
• Impossibilità a raggiungere sito infezione in
  q.tà adeguata
• Scarsa diffusibilità
• Inadeguato schema posologico
• Insufficiente esposizione
• Anomalie cinetiche

11
CONSEGUENZE DI UNINADEGUATA TERAPIA ANTIBIOTICA
12
MECCANISMI DI RESISTENZA BATTERICA

• Alterata permeabilità involucri batterici
• (?-lattamine, aminoglicosidi)
• ? estrusione antibiotico
• (tetracicline)
• Inattivazione enzimatica
• (?-lattamine, CAF, aminoglicosidi)
• Alterazione del sito di legame sui ribosomi
• (macrolidi, tetracicline, aminoglicosidi)
• ? antimetabolita
• (sulfamidici)

13
RESISTENZA BATTERICA
MODALITÀ DI
TIPO DI RESISTENZA
TRASMISSIONE
one step (una mutazione)


CROMOSOMICA
Ereditaria
multi step (più mutazioni)



EXTRACROMOSOMICA

Coniugazione
plasmidica
Trasduzione (per trasferimento dei geni della
resistenza tra batteri) mediante batteriofagi





Trasferimento dei geni della resistenza su
trasposoni (tra plasmidi allinterno dei batteri)
transposonica



Trasformazione (per incorporazione di materiale
genetico dallambiente poco importante)

Plasmidi elementi genetici extracreomosomiali
(DNA circolare a doppia elica) capaci di
replicazione in modo indipendente). Sui
trasposomi possono essere localizzati elementi
mobili di DNA, detti integroni, costituiti da uno
o più geni cassetta.
14
Trasferimento del carattere ANTIBIOTICO-RESISTENZA

1) DISSEMINAZIONE CLONALE DELLA RESISTENZA
15
Trasferimento del carattere ANTIBIOTICO-RESISTENZA

2) CONIUGAZIONE
16
Trasferimento del carattere ANTIBIOTICO-RESISTENZA

3) TRANSDUZIONE
17
DISTRIBUZIONE ANTIBIOTICI ED AGENTI EZIOLOGICI
Cars. Diagn Microbiol Infect Dis 1997272934
18
EMERGENZA DI BATTERI ANTIBIOTICO-RESISTENTI
Nosocomiale
Comunitaria
19
Sintesi parete cellulare b lattamine glicopeptidi
lipopeptidi
Acidi nucleici sulfamidici (trimetoprim) rifamicin
e fluorochinoloni nitroimidazoli
Sintesi proteica aminoglicosidi tetracicline
macrolidi ketolidi amfenicoli lincosamidi strepto
gramine oxazolidinoni
Membrana cellulare polimixine
20
Inibizione sintesi parete cellula batterica


sito su cui si esplica lazione delle
transpeptidasi. Il legame della betalattamina è
di tipo irreversibile (covalente)
21
(No Transcript)
22
Stafilococcus Streptococcus
G (Streptococcus ) G- (N. meningitidis)
spirochete alcuni anaerobi
G G- (E. coli P. mirabilis H. influenzae H.
pylori)
H. influenzae e altri G -
23
amoxicillina acido clavulanico
G, G-( beta lattam. produttori, anaerobi)
Stafilococcus , Str. pneumoniae, Pseudomonas
isoxazolil penicilline
G (Staf. beta . lattam. produttori )
Staf. meticillino resistente G-
24
ureido penicilline
Enterococcus (Str. Faecium )
G- (Pseudomonas spp)
piperacillina tazobactam
G G- anaerobi
Enterococcus (Str. Faecium )
25
Imipenem (cilastatina) meropenem
G G- ( P. aeruginosa) Anaerobi.
Staf. meticillino resistente E. faecium
Pseudomonas.
aztreonam
G ( P. aeruginosa )
G e anaerobi
26
Generazione
Prima cefazolina
Streptococcus S. aureus E. coli P.
mirabilis K. Pneumoniae
Stafilococcus Enterococcus Pseudomonas M.
catarrhalis
Seconda cefaclor cefamandolo
cefoxitina cefotetan
E. coli K. pneumoniae P. mirabilis H.
influenzae Moraxella catarrhalis
Vedi sopra
Come sopra più anaerobi (B. fragilis)
Bacteroides fragilis.
Sfilococcus Enterococcus
lunga durata dazione
27
Generazione
Terza cefotaxime ceftriaxone ceftazidime
Enterobatteriacee P. aeruginosa H. influenzae
Serratia Neisseria gonorrhoeae.
Stafilococcus Enterococcus Pseudomonas
anaerobi
Quarta cefepime
Comparabile alla terza generazione, ma più
resistenti ad alcune b-lattamasi.
Stafilococcus Enterococcus anaerobi.
lunga durata dazione
28
GLICOPEPTIDI
G (Staf. meticillino resist Clostridium
difficile)
Stafilococcus Enterococcus
vancomicina teicoplanina
29
LIPOPEPTIDI
G (Staf. meticillino resist enterococchi)
Dptomicina
Non note
Agisce depolarizzando la membrana cellulare
batterica. Ciò comporta interruzione ddella
sintesi di proteine, DNA e RNA
30
Sintesi proteiche
DNA
Trascrizione (stampo di un filamento di DNA)
Rna polimerasi
m RNA
Traslazione
tRNA-aminoacido (amin. attivato)
ribosomi (RNA)
Sintesi proteica (trasduzione)
31
Inibizione delle sintesi proteiche degli
antibatterici
Trascrizione (RNA polimerasi)
DNA
filamento complementare di RNA messaggero
Trasduzione
A m
Codone di avvio
R
N
Codone di arresto
A m
R
N
ribosoma
peptidil transferasi
tRNA iniziatore
tRNA libero
ribosoma
ECC.
Traslocazione (traslocasi)
proteina
32
Principali antibiotici aminoglicosidici
Farmaco
Impieghi
Streptomicina Kanamicina Neomicina Gentamicina Ami
kacina Tobramicina Netilmicina
(solo tubercolosi) Topico Topico Infezioni
sistemiche Infezioni sistemiche Infezioni
sistemiche Infezioni sistemiche
33
Alterazione struttura 30S e lettura sbagliata del
mRNA
subunità 50S
subunità 30S

anticodone
codoni
per blocco del complesso di inizio, errata
lettura di mRNA, blocco della traslocazione. Gli
aminoglicosidi per agire devono penetrare
attraverso le porine e quindi essere traportate
attivamente allinterno del microrganismo. Con
gli anaerobi obbligati ciò non è possibile.
34
AMINOGLICOSIDI
gentamicina amikacina tobramicina
G G-
Streptococcus spp Enterococcus H. in-fluenzae
N. menin-gitidis.
35
Inibizione attacco tRNA al complesso m
RNA-ribosoma 30S
Legame reversibile allaminoacil-t-RNA
36
Tetracicline

• Spettro
  Resistenza
• minociclina G G- intracellulari
  G- (Pneumococcus
• Doxiciclina
  enterococcus) vari G-
• 
  Enterobacteriaceae
• 
  Pseudomonas)

tigeciclina, derivato glicilico, ad ampio
spettro dazione, compresi anaerobi.
37
Altri antibiotici inibitori delle sintesi
proteiche
Macrolidi Ketolidi Cloramfenicolo Lincosamidi Str
eptogramine Oxazolidinoni
Eritromicina, claritromicina, azitromicina Telitro
micina Clindamicina Quinupristin,
dalfopristin Linezolid
La spiromicina è un vecchio macrolide, talora
usato contro la toxoplasmosi
38
Ostacolo allelongazione proteica (50 S)
Il quinupristin aumenta la quantità di
quinupristin legata, per azione su un sito
allosterico del ribosoma 50 S, con il risultato
di un potenziamento dellassociazioe e di azione
battericida
39
MACROLIDI e KETOLIDI
Str. Pneumoniae vari G- (Enterobacteriaceae Hae
mophilus Pseudomonas). minore attitudine alla
resistenza
claritromicina azitromicina telitromicina
G G- Micoplasmi Chlamydia M.
atipici come sopra, compresi ceppi resistenti
ai macrolidi
LINCOSAMIDI
clindamicina
G anaerobi
Stafilococchi Neisseria Haemophilus
EnterococcusM. pneumoniae.
40
Inibizione elongazione delle proteine (50 S)
Legame irreversibile alle peptidiltrasferasi
(enzima responsabile del legame peptidico tra
aminoacido attivato e peptide in formazione)
41
AMFENICOLI
cloramfenicolo
G G- Rickettsia Bacteroides.
PseudomonasEnterococcus Mycoplasma Chlamidia.
42
STREPTOGRAMINE
quinopristin/ dalfopristin
G (S. meticillino resi-stente Str. Faecium)
Str. Faecalis G-
OXAZOLIDINONI
linezolid
G ( S. meticillino resistente Enterococcus )
G-
43
Meccanismo dazione dei sulfamidici e del
cotrimossazolo
-
Sulfamidico
-
Diaminopirimidine
44
SULFAMIDICI
cotrimoxazolo
G G- P. carinii C. trachomatis
Toxopla-sma Nocardia.
N. meningitidis Enterobacteriaceae
45
Inibizione RNA polimerasi DNA-dipendente (blocco
della sintesi dellRNA)
46
RIFAMICINE
Resistenze

• Spettro

G G- (N. meningitidis H. influenzae)
Micobatteri
rifampicina
G- Micobatteri
47
Inibizione replicazione DNA
interferenza conDNA girasi(topoisomerasII) indisp
ensabile per superspiralazione, trascrizione e
replicazione
FLUOROCHINOLONI
NITROIMIDAZOLI
Il metronidazolo entra nel microrganismo e
subisce un processo di riduzione proprio degli
anaerobi, dando luogo a un composto capace di
provocare rottura del DNA batterico
48
Principali fluorochinoloni
Ciprofloxacina Levofloxacina Moxifloxacina Norflox
acina Ofloxacina
49
FLUOROCHINOLONI
ciprofloxacina levofloxacina moxifloxacina
G G- ( Pseudomonas ) G G- anaerobi
Legio- nella.
vari G-
50
NITROIMIDAZOLI
metronidazolo
anaerobi H. pylori protozoi
aerobi
51
Principali antimicobatterici disponibili in Italia
Streptomicina Rifampicina Etambutolo Isoniazide
Rifabutina Pirazinamide
52
EFFICACIA TERAPIA ANTIBIOTICA
Spettro dazione
53
ASPETTI FARMACODINAMICI CONDIZIONANTI LA SCELTA
DEL REGIME POSOLOGICO

• Grado di attività battericida
• Concentrazione-dipendente (fluorochinoloni,
  aminoglicosidi)
• Tempo-dipendente (b-lattamine, glicopeptidi,
  macrolidi)
• Post antibiotic effect persistente soppressione
  della crescita batterica dopo esposizione
  intermittente dei batteri allantibiotico
• b-lattamine solo sui Gram-positivi (eccetto
  carbapenemi)
• Macrolidi prolungato su cocchi Gram-positivi e
  H. Influenzae
• Aminoglicosidi e fluorochinoloni prolungato

54
ANTIBIOTICI AD ATTIVITÀ TEMPO-DIPENDENTE ED
EFFICACIA
Determinante di efficacia t gt MIC
Acar. J Chemother 1999114450
55
ANTIBIOTICI AD ATTIVITÀ CONCENTRAZIONE-DIPENDENTE
ED EFFICACIA

• Determinanti di efficacia
• Cmax / MIC
• AUC/MIC

Acar. J Chemother 1999114450
56
NORME GENERALI RIGUARDANTI LUSO DEGLI
ANTIBIOTICI

• Più efficaci nelle infezioni acute
• Tempestività nellutilizzo
• Dosaggi pieni
• Dopo guarigione clinica ? continuare per alcuni
  giorni (eradicazione)
• Funzionalità renale ed epatica

57
...continua
CRITERI DI SCELTA DEI FARMACI ANTIBATTERICI IN
FUNZIONE DELLA SENSIBILITA DELLAGENTE PATOGENO

A. TERAPIA RAGIONATA o PROBABILISTICA 1) La
gravità o le caratteristiche della malattia sono
tali da non consentire il ritardo dellinizio
della terapia imposto dai tempi tecnici dei test
di sensibilità (es. meningite, sepsi da
gram-negativi, endocardite, tubercolosi). 2)Lagen
te patogeno non può essere identificato dalla
sola diagnosi clinica perché gli agenti causali
possono essere molteplici ed eventualmente
associati (es. polmoniti, UTI, infezioni
ospedaliere, infezioni da mezzi invasivi o da
strumenti protesici). 3)Il paziente è
immuno-compromesso e quindi esposto
allaggressione anche da parte di microrganismi
opportunisti.
continua...
58
...continua
CRITERI DI SCELTA DEI FARMACI ANTIBATTERICI IN
FUNZIONE DELLA SENSIBILITA DELLAGENTE PATOGENO

IN TUTTI QUESTI CASI 1) Ove possibilie, PRIMA
dellinizio della terapia prelevare il maggior
numero possibile di campioni appropriati di
materiali biologici (sangue, pus, urine,
escreato, liquor) per i test di
sensibilità. 2)Scegliere il farmaco tenendo
conto dei dati epidemiologici, delle proprietà
farmacocinetiche in relazione al sito
dellinfezione
59
CRITERI DI SCELTA DEI FARMACI ANTIBATTERICI IN
FUNZIONE DELLA SENSIBILITA DELLAGENTE PATOGENO

B. TERAPIA MIRATA (modello ottimale) 1) Prima di
iniziare la terapia è stato possibile
identificare lagente patogeno e determinare la
sensibilità ai singoli farmaci (ANTIBIOGRAMMA). 2)
La scelta è suggerita dalla diagnosi in quanto
lagente causale è sempre lo stesso ed è
virtualmente sempre sensibile allo stesso farmaco
(es. infezioni da streptococchi emolitici
scarlattina febbre reumatica erisipela tifo
gonorrea lue ecc.)
Continua ...
60
PRINCIPALI ELEMENTI UTILI PER LA VALUTAZIONE
DEGLI ELEMENTI DIAGNOSTICI DI LABORATORIO
1) Microrganismi isolati da materiale normalmente
sterile (sangue, liquor, versamenti) se il
prelievo è stato fatto correttamente sono
praticamente dimostrativi della presenza
dellinfezione corrispondente. 2)Microrganismi
patogeni obbligatori (salmonelle, shigelle,
micobatteri, ecc.) hanno valore diagnostico anche
se presenti in piccolo numero. 3)Microrganismi
isolati da materiale normalmente non sterile
(urine, escreato, succo duodenale, feci, ecc.)
possono assumere valore diagnostico solo in base
allentità della carica batterica e alla
corrispondenza con il quadro clinico.
61
INDICAZIONI RAZIONALI DI ASSOCIAZIONI
ANTIBIOTICHE
1) INFEZIONI POLIMICROBICHE, poiché un solo
antibiotico difficilmente possiede uno spettro
dazione sufficientemente ampio (es. ascesso
polmonare, peritonite) 2) INFEZIONI NEL PAZIENTE
NEUTROPENICO e febbrile nel quale si deve
iniziare, al primo sintomo o segno di infezione,
una terapia a largo spettro prima ancora di poter
conoscere lesito dellantibiogramma 3) GRAVI
INFEZIONI OSPEDALIERE DA GRAM-NEGATIVI, quando si
sospetti la presenza di ceppi multiresistenti.
62
REGOLE PER UNA CORRETTA ASSOCIAZIONE

• EVITARE associazioni precostituite
• EVITARE batteriostatici battericidi
  precostituite
• EVITARE associazioni tra farmaci con resistenza
  crociata

63
...continua
BATTERICIDI BATTERICIDI ? SINERGISMO
(talora potenziamento) BATTERIOSTATICI
BATTERIOSTATICI ? SINERGISMO con
somma BATTERIOSTATICI BATTERICIDI ?
ANTAGONISMO
UTILI ? ?-lattamici aminoglicosidi o
fluorochinoloni ? ?-lattamici ac.
clavulanico ? Sulfamidici trimetoprim o
daraprim ? Glicopeptidi rifampicina
64
ANTIMICOTICI
65
ANTIFUNGINI

• Infezioni micotiche in netto ? - AIDS
• - trapianti
• - leucemici trattati con citostatici
• - terapie antibiotiche a largo spettro
• - corticosteroidi

• Sviluppo di nuovi antimicotici
• lt tossicità vs polieni
• attivi per os
• spettro antimicotico più ampio

• Micosi superficiali dermatofitosi e candidosi
  muco-cutanee
• Micosi profonde - aspergillosi
• (immunodepressi) - blastomicosi - candidemie e
  c. viscerale
• - coccidiomicosi - criptococcosi
• - istoplasmosi
• - sporotricosi

66
Classi di antifungini disponibili in terapia
Echinocandine
Polieni
Azoli
Fluoropirimidine
Da Dodds Ashley ES, Lewis R, Lewis JS, Martin C
and Andes D Pharmacology of systemic antifungal
agents. Clinical infectious disease 2006
43S28-39
67
POLIENI

• Caratteristiche comuni - estrazione da
  Streptomyces
• - spettro antimicotico molto ampio
• - M.dA. (ergosteroli)
• - resistenza rara
• - ELEVATA TOSSICITÀ PARENTERALE

• AMFOTERICINA B (parenterale)
• NISTATINA (topico o orale)

Antibiotico polienico estratto da Streptomyces
nodosus (1956)
68
MECCANISMO D'AZIONE DELL'AMFOTERICINA B
AMFOTERICINA B
Ergosterolo
ALTERATA PERMEABILITA' MEMBRANA CELLULARE
69
SPETTRO DAZIONE AMFOTERICINA B
Miceti AMFOTERICINA B
Aspergillus spp.
Candida albicans
C. glabrata
C. guilliermondii
C. krusei
C. parapsilosis
C. tropicalis
Cryptococcus neoformans
Mucor spp
Fusarium spp
Sporothrix schenckii
Coccidioides immitis
Histoplasma capsulatum
Blastomyces dermatitidis
Zigomiceti
Protozoi AMFOTERICINA B
Leishmania braziliensis
L. donovani
L. mexicana
Naegleria fowleri
70
ATTIVITÀ CONCENTRAZIONE-DIPENDENTE ED EFFICACIA

• Determinanti PD di efficacia
• Cmax / MIC
• AUC/MIC

Amfotericina B
71
AMFOTERICINA B E ATTIVITÀ CONCENTRAZIONE-DIPENDENT
ENEL MODELLO ANIMALE
R2 93
Andes D et al . Antimicrob Agents Chemother
2001 45 922-926
72
Amfotericina B Complesso lipidico
E POSSIBILE MIGLIORARE LA TOLLERABILITÀ DELL
AMFOTERICINA B ?
Amfotericina B Dispersione colloidale
Amfotericina B liposomiale
73
Antibiotici
Meccanismo dazione
Spettro
Alterazione permeabilità di membrana
(interazione con steroli fungisterolo,
ergoste- rolo)
Dermatofiti
Griseofulvina
continua
74
AZOLI

• IMIDAZOLI
• MICONAZOLO
• KETOCONAZOLO

• TRIAZOLI
• FLUCONAZOLO
• ITRACONAZOLO
• VORICONAZOLO
• POSACONAZOLO

75
Meccanismo dazione degli azoli Inibizione
lanosterolo 14-a-demetilasi

• Mancanza di ergosterolo
• Modificazioni strutturali e
• funzionali
• Cellula più suscettibile ai
• meccanismi di difesa dellospite

• Accumulo di steroli metilati
• Modificazione permeabilità
• Malfunzionamento proteine
• di membrana

Attività fungistatica
Attività fungicida
76
MECCANISMO DAZIONE DEGLI AZOLI
ALTERATA FLUIDITA DI MEMBRANA ACCUMULO DI DIOLI
TOSSICI PERDITA COSTITUENTI ENDOCELLULARI
77
SPETTRO DAZIONE TRIAZOLI
POSA
FLU ITRA VORI
Aspergillus spp. -
Candida albicans
C. glabrata
C. guilliermondii
C. krusei -
C. parapsilosis
C. tropicalis
Cryptococcus neoformans
Mucor spp - - -
Fusarium spp - -
Sporothrix schenckii -
Zigomiceti - - -
Coccidioides immitis -
Histoplasma capsulatum
Blastomyces dermatitidis -

78
ATTIVITÀ TEMPO-DIPENDENTE ED EFFICACIA
Determinante PD di efficacia t gt MIC
Triazoli
Situazione ottimale Cmin gt MIC
79
ECHINOCANDINE

• Nuova classe antimicotici (fungicidi) per uso
  sistemico
• Attive prevalentemente verso Candida e Aspergillo
• Attive anche nei confronti di Candida spp.
  resistenti ai triazoli
• Somministrabili solo per vie endovenosa
• Capostipite CASPOFUNGINA
• (altre micafungina, anidulafungina)

80
MECCANISMO DAZIONE DELLE ECHINOCANDINE
81
MECCANISMO DAZIONE DELLE ECHINOCANDINE

• Inibizione della ?-(1,3)-D-glucan sintetasi
• DEPLEZIONE DEI GLUCANI DELLA PARETE CELLULARE
• INSTABILITÀ OSMOTICA

INHIBITION OF ?-(1,3)-D-GLUCAN SYNTHASE
82
SPETTRO DAZIONE CASPOFUNGINA
Miceti CASPOFUNGINA
Aspergillus spp.
Candida albicans
C. glabrata
C. krusei
C. lusitaniae
C. parapsilosis
C. tropicalis
Cryptococcus neoformans -
Mucor spp /-
Fusarium spp /-
Trichosporon /-
Zigomiceti /-
83
ATTIVITÀ CONCENTRAZIONE-DIPENDENTE ED EFFICACIA

• Determinanti PD di efficacia
• Cmax / MIC
• AUC/MIC

Caspofungin
84
Meccanismo dazione e spettro dei più importanti
antimicotici
continua
Altri
Meccanismo dazione
Spettro
Terbinafina
Inibizione squalene
Tinea
85
ANTIELMINTICI
86
Principali antielmintici. Meccanismi ed
indicazioni
Farmaco
Meccanismo dazione
Elminta
Nematodi
Pirantel pamoato Mebendazolo Tiabendazolo
Paralisi spastica (stimol. recettori nicotinici)
Blocco trasp. granuli secretori e paralisi
flaccida (inib. rilascio ace- tilcolina)
Platelminti
Niclosamide Praziquantel Albendazolo
Inibiz. fosforilazione ADP Paralisi spastica
(apertura canali del calcio) Blocco trasp.
granuli secretori e paralisi flaccida (inib.
rilascio ace- tilcolina
efficace contro le infestioni da Trichuris
trichiura utile nella cisticercosi e nell
idatidosi
continua
87
Principali antielmintici. Meccanismi ed
indicazioni
continua
Farmaco
Meccanismo dazione
Elminta
Trematodi schistosomi fasciola
Praziquantel
Vedi
Ivermectin Dietilcarbamazina
Vedi Alterazioni membrane microfilarie adulto (?)
Filarie
Onch. volvulus
Ivermectin
Gabaergico (aumenta il flusso di ioni cloro)
Dracunculus
Mebendazolo Tiabendazolo
Vedi Vedi
88
ANTIPROTOZOARI
89
Farmaci efficaci contro i protozoi
Malaria
Indicazione
Meccanismo dazione
Farmaco
Clorochina
Profilassi e trattamento (no falciparum)
Lisi parassita per accumulo di eme (inibiz.
emepolimerasi)
Meflochina
P. falciparum clorochino resistente
Primachina
Eradicazione P. vivax ed ovale
Danni ossidativi da metaboliti
Proguanile
Profilassi in associaz. con clorochina
Inibizione DHFR
Chinina
P. falciparum clorochino resistente
Interazione con DNA
DHFR diidrofolatoreduttasi
continua
90
Farmaci efficaci contro i protozoi
continua
Amebiasi
Indicazione
Meccanismo dazione
Farmaco
Metronidazolo Tinidazolo
E. histolitica
Interazione con DNA
Pneumocistosi
Indicazione
Meccanismo dazione
Farmaco
Cotrimoxazolo
P. carinii
Inbizione DHFR
Toxoplasmosi
Indicazione
Meccanismo dazione
Farmaco
Cotrimoxazolo Pentamidina
Inibizione DHFR ?
T. gondii
continua
DHFR diidrofolatoreduttasi efficace anche
nella tricomoniasi e nella giardiasi
91
Farmaci efficaci contro i protozoi
continua
Tripanosomiasi
Indicazione
Meccanismo dazione
Farmaco
Pentamidina
Interazione con ac. nucleici? Inibizione DHFR ?
Leishmaniosi
Indicazione
Meccanismo dazione
Farmaco
Stibogluconato sodico
Inbizione glicolisi e ossida- zione FFA
92
ANTIVIRALI
93
Tappe dellinfezione virale
assemblaggio
endocitosi e rottura dellivolucro
ancoraggio
rec
gemmazione
assemblaggio
RNA
DNA
replicazione virale
(nucleo)
Tr. inv
nuove part. virali
94
Farmaci antivirali
(Anti HIV)
Inibitori della transcrittasi inversa (bloccano
la produzione di DNA complementare allRNA
virale)
Nucleosidici
Abacavir, didanosina, lamivudina , stavudina,
zalcitabina, zidovudina
Necessitano di attivazione (fosforilazione
formazione di falsi nucleosidi trifosfato)
Non nucleosidici
Delavirdina, efavirenz, nevirapina
Non necessitano di attivazione (denaturano
il sito catalitico della trascrittasi inversa)
Inibitori delle proteasi
Indinavir, nelfinavir ritonavir, saquinavir
Bloccano la maturazione dei virus (inibizione
del clivaggio dei precursori poliproteici)
continua
utile anche contro lepatite cronica B
95
Farmaci antivirali
continua
Antinfluenzali
Blocco della decapsizzazione,assemblaggio e
gemmazione azione antineuraminidasica
(inibizione della penetrazione e liberazione del
virus)
Amantadina, rimantadina Zanamivir, oseltamavir
A A,B
Antierpetici
Blocco della sintesi del DNA virale (per
inibizione selettiva della DNA polimerasi virale)
previa attivazione ad opera di chinasi
Acyclovir, velaciclovir , iododesossiuridina
Anticitomegalovirus
Foscarnet ganciclovir, cidofovir
Inibizione diretta della DNA-polimerasi virale
Vedi acyclovir
Ampio spettro
Interferisce con la sintesi di mRNA
virale, previa fosforilazione
Ribavirina
Epatite cronica B
Inibizione di vari processi (penetrazione,
riproduzione e liberazione dei virus)
Interferone a Ribavirina
Vedi sopra
Profarmaco di aciclovir
96
ANTINEOPLASTICI
97
Farmaci antineoplastici classificazione su basi
farmacodinamiche
98
Ciclo cellulare e attività antineoplastica
Cellule quescienti
Fase di crescita (sintesi RNA e proteine NO
sintesi di DNA)
Sintesi del DNA
Premitosi
Mitosi
5-FU
Antimetaboliti 5-FU Etoposide Teniposide
Camptotechine
Etoposide Teniposide
Alcaloidi della vinca Taxani
Fase specifica
Non fase specifica
Alchilanti, antibiotici, composti del platino,
procarbazina
99
Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasie
Classe
Meccanismo dazione
Farmaco
Alchilanti Antibiotici Antimetaboliti
Addotti con basi azotate Intercalazione con
DNA Inibizione DHFR Inibizione sintesi
DNA, Blocco sintesi TMP, alterazione funzione
RNA (analoghi pirimidinici) Inibizione sintesi
purina (analoghi purinici)
Busulfano, clorambucile, ciclofosfamide,
ifosfamide, melfalan, tiotepa Daunorubicina,
doxorubicina, epirubicina, idarubicina Metotrexa
to Citarabina, gemcitabina 5-fluorouracile Mer
capturina, tioguanina
continua
TMP timidina monofosfato DHFR
diidrofolatoreduttasi
100
(No Transcript)
101
H
CH2CH2Cl
ClCH2CH2
H
Ifosfamide
Cyclophosphamide
102
Action mechanism
Cyclization
ethyleniminium intermediate

Cl-
Continue ...
103
continue ...
104

105

• intrastrand linking

• interstrand linking

• cytotoxicity

cell death

• mutagenesis
• carcinogenesis

DNA repair

• resistance

increased intracellular glutathione content
increased aldehyde dehydrogenase activity
enhanced ability to repair DNA lesions
106
(No Transcript)
107
(No Transcript)
108
? CCNS
109
Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasie
continua
Classe
Meccanismo dazione
Farmaco
Alcaloidi della vinca Derivati
del taxolo Camptotechine Epipodofillotos- cine
Composti conte- nenti platino
Inibizione formazione micro- tubuli Assemblaggio
anomalo micro- tubuli Blocco replicazione
DNA (inib. topoisomerasi I) Rottura
DNA Addotti con il DNA
Vinblastina, vincristina Docetaxel,
paclitaxel Irinotecan, topotecan Etoposide C
isplatino, carboplatino, oxaliplatino
continua
110
Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasie
continua
Classe
Meccanismo dazione
Farmaco
Interferoni Altri Ormoni
Immunostimolazione Inibizione sintesi DNA (inib.
ribonucleotide red.) Addotti con il DNA Blocco
recettori estrogeni Blocco aromatasi Blocco
legame testosterone al suo recettore Inibizione
secrezione di FSH e LH e, quindi, di testosterone
Interferone a Idrossiurea Procarbazina Tamoxife
ne, toremifene Anastrozolo, letrozolo Ciproterone,
flutamide Buserelina, leuprolina, triptorelina
111
continua
Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasie
Classe
Meccanismo dazione
Farmaco
Imatinib, erlotinib, gefitinib, ecc.
interferenza con i meccanismi di riproduzione
cellulare
Inibitori delle tirosinchinasi
Anticorpi monoclonali
anti VEGF, EGFR, Her-2/neu, ecc
bevacizumab,cetuximab trastuzumab
112
(No Transcript)
113
Altri importanti bersagli di farmaci
    Farmaco coinvolto
Enzimi dopa decarbossilasi levodopa
  MAO, COMT antidepressivi
 
  enzima di conversione ACE inibitori
  xantinaossidasi allopurinolo
  anidrasi carbonica acetazolamide
 
  HMG CoA reduttasi statine
  attivazione lipoproteinlipasi derivati acido nicotinico e fibrati
  antagonismo vitamina K anticoagulanti orali (warfarina, ecc.)
  promozione attivazione plasminogeno a plasmina fibrinolitici (streptokinasi, ecc.)
  inibizione trombina (cofattore antitrombina) eparina
114
Disinfettanti di uso comune
Cloroderivati
Composto
Impiego
Sodio ipoclorito Cloramina Clorexidina
Ambientale, strumentale, umano Acque
(potabilizzazione), umano Umano, strumentale
Sali quaternari dammonio (QUATS)
Composto
Impiego
Benzalconio cloruro alcool isopropilico
Umano, strumentale
Iodofori
Composto
Impiego
iodopovidone
Umano
continua
115
Disinfettanti di uso comune
continua
Alcooli
Composto
Impiego
Alcool etilico
Umano
Fenoli
Composto
Impiego
Fenil-fenolo, benzil-clorofenolo ter-aminofenolo
Ambientale
Ossidanti
Composto
Impiego
Perborato di sodio Acqua ossigenata
Umano