Ca del retto

1
Ca del retto

• Quale terapia adiuvante ?

Attuali basi razionali
L. Cionini - PISA
Studio STARRicerca di un nuovo standard
C. Aschele-Genova
2
Ca rettale avanzato
Terapia adiuvante

• Preop o postop ?

3
RT/CT pre vs RT/CT post
CAO/ARO/AIO (ASTRO 2003)

• 50.4Gy-Fu ic CHIR FuFAx4
• CHIR 50.4Gy-Fu ic FuFAx4

(405)
R
(392)
Postop Preop p
Rec. loc. 11 7 0.02
Met. dist. 34 30 0.52
DFS (5 a.) 55 59 0.23
OS (5 a.) 55 59 0.23
Toss. acuta G3/4 31.7 28 n.s.
Res. Ant (t.distali) 19 39 0.004
4
No RT
RT Postop
RT Preop
Evoluzione dellimpiego della RT nel ca del retto
5
Ca rettale avanzato
Imaging T

• RM surface array

6
MR e CRM accuratezza
Confronto RM / pezzo operatorio
Autore N MR phase array
Blomqvist Br J Radiol 99 26 accuratezza 81
Botterill Dis Col Rect 01 98 accuratezza 97
Bisset Dis Col Rect 01 43 accuratezza 95
Brown Br J Surg 03 98 accuratezza 92
Mathur Dis Col Rect 03 36 specificità 84
Beets Perugia 04
7
RMN con bobina di superficie
8
Ca rettale avanzato
Quali pazienti ?

• fattori di rischio

9
Selezione per fattori di rischio

• Livello origine T

CKVO 95 04 Solo TME (T1-3)
Norvegian Rectal Cancer Project
Livello T N paz. Rec. loc
basso 791 15
medio 558 13
alto 787 9
Livello T N paz. Rec. loc
lt 5 cm 244 10
5 - 10 cm 360 10.1
gt 10 cm 265 1.8
N Engl J Med 2001, 345 638646
Dis Colon Rectum 2004,4748-58
10
Selezione per fattori di rischio

• Stadio T

Norvegian Rectal Cancer Project
T N paz. Hazard ratio per RL
T1 219 1
T2 611 1.4
T3 1116 2.8
T4 190 4.7
Dis Colon Rectum 2004,4748-58
11
Selezione per fattori di rischio

• N

CKVO 95 04 Solo TME
Stadio pat. N paz. Rec. loc
I-II 500 3.1
III 357 16.1
N Engl J Med 2001, 345 638646
12
Selezione per fattori di rischio
distanza fascia mesorett.
gtrischio exeresi R1
esperienza chirurgo
CRM circonferential resection margin
CKVO 95 04 Solo TME
CRM Rec. loc
lt 1 cm 16.4
gt 1 cm 5.8
(JCO 2002, 20 1729- 1734)
13
Ca rettale avanzato
RT-CT preop

• Intervallo RT/CT - Chirurgia

14
Risposta patologica completa
Interval RT preop. Surgery
Un. Kentucky Paz con T iniziale fisso (T4)
Intervallo RT-CT e Chirurgia
Downstaging
4-6 wks 6-8 wks 6-10 wks
T0,T1,T2 5 9 18 T3, N0 47
52 54 Tx,N 48 39 28
15
Ca rettale avanzato
RT- CT preop

• RT CT o sola RT ?

16
Uppsala Univ. Hosp. - T4 non resecabili
Studio random RT vs CT-RT preop
Pazienti RT-CT RT p
Tot. inclusi 34 36
Tot. resecati 29 (85) 27 (75) n.s.
Tot. resecati R0 25 (74) 23 (64) n.s.
Rec. locali 5 (17) 12 (44) 0.05
IJROBP 2001 50 427-434
17
Approccio preop RT o RT/CT ?
EORTC 22921 (1011 paz)
1) RT CHIR

• T3/T4
• lt80 anni
• resecabili
• extraperitoneali

CT postop
2) RT CHIR
R
3) RT/CT CHIR
CT postop
4) RT/CT CHIR
RT (1-2) RT/CT (3-4) p
pT0 5.3 14 lt0.0001
pT1-2 42.9 58.1 lt0.0001
L invas. 17.4 11.4 lt0.008
V invas. 13.9 9.1 lt0.021
N invas 17.4 11.4 lt0.001
N 26.9 20.9 lt0.031
ASCO 2004, Abst 3504
18
Ca rettale avanzato
RT preop

• Short course vs full dose

19
Polish Preop Phase III Trial
50.4 Gy/5-FU/LV Surg (median 78 d)
R
5 Gy x 5 Surg (median 8 d)

• 316 pts
• no involvement of the sphincter
• TME only for distal tumors

Bujko et al Radiother Oncol 2004
20
Polish Preop Phase III Trial
Results () 5 Gy x 5 50.4 Gy/CMT
pCR 1 16 SP Preservation 61
58 Pre-RT exam APR necessary 26 21
16 pCR but no difference in SP ? surgical
bias
21
Stockholm III Trial
dose
chirurgia

• 25 Gy 1 sett
• 25 Gy ritardata
• 50 Gy ritardata

R
22
Ca rettale avanzato
RT CT preop

• Valore prognostico risposta patologica

23
Risposta patologica completa
Valore prognostico
pT0 / tot. treated 5 yrs loc. contr. 5 yrs OS
Berger 97 19 / 167 ------ 92
Kaminsky 98 21 / 98 94 100
Janjan 99 68 / 117 ------ 93-100
Mohiuddin 99 22/ 77 100 100
Valentini 01 76 / 165 96 90
Cionini 03 94 / 536 99 ------
Chapet 05 43/295 ----- 90
24

• Prognostic value of downstaging
• (pts with 6 months minimum follow up)

Italian multicentric study
N pts. loc. rec. dist. met. p
Downstaging T0 T1 T2 T3 T4 94 189 242 1 8 23 8 22 35 0.05
25
Ca rettoattuale stato dellarte

• Staging preop RM
• T3-T4 / N1 retto extraperitoneale
• RT/CT (5FU) preop
• Intervallo RT/CT 6-8 settimane
• TME
• Studio patologico CRM
• Utilizzo pCR come criterio prognostico

26
(No Transcript)
27
Decline in the rates of local failure
1980s2000s
Local failure ()
35 30 25 20 15 10 5 0
sx only sx ? RT sx ? CTRT TME RT/CTRT
28
Proportion of patients with distant metastases
1980s2000s
Distant metastases ()
40 35 30 25 20 15 10 5 0
sx only sx ? RT sx ? CTRT TME RT/CTRT
29
How to improve the management of rectal cancer ?
gt pCR (T3-4, N2)
lt DM rate
30
introduzione nuovi farmaci
Quali nuove prospettive di RT/CT ?

• riprodurre i risultati del 5FU sul LC
• migliorare i risultati del 5FU sulle DM
• eliminare la necessità della inf. cont.
• ridurre la tossicità

• aumento della dose di RT

31
OXALIPLATINOevidenze

• sinergia in vitro con il 5FU
• effetto radiosensibilizzante in cellule in
  cultura e xenografts
• efficacia clinica significativamente maggiore del
  solo 5FU nel ca del colon avanzato e nel
  trattamento adiuvante postoperatorio
• assenza di sommazione del profilo di tossicità
  con il 5FU e la RT pelvica (scarso effetto sulla
  mucosite)

32
Oxaliplatino 5FU
N Oxa mg/gg pCR Tox gtG3
Carraro 02 22 85-130/2,30 19 14-27
CCOC 02 20 80-130/2,30 14 33
Gerard 03 40 80-130/2,30 15 8
Aschele 02 53 25-60/sett 29 13
33
RATIONALEWEEKLY SCHEDULE

• riduzione tossicità acuta
• migliore controllo della tossicità
• possibilità di raggiungere una maggiore dose
  intensity (evidenza di buona tolleranza fino a 80
  mg/m2/sett in associazione a 5FU i.p. e RT)
• gt effetto sistemico
• gt probabilità di inibizione della riparazione del
  danno subletale indotto dalle radiazioni sul DNA

34
DISEGNO DELLO STUDIO
pazienti adulti con carcinoma del retto
medio-basso (fino a 12 cm dalla rima
anale) potenzialmente operabile in stadio clinico
II o III DIAGNOSI ISTOLOGICA / STAGING
RANDOMIZZAZIONE
RT 50.4 Gy in 28 frazioni (180 cGy/die) FU 225
mg/m2/die i.c. per tutta la durata della RT
RT 50.4 Gy in 28 frazioni (180 cGy/die) FU 225
mg/m2/die i.c. Oxaliplatino 60 mg/m2 gg 1, 8,
15, 22, 29, 36 per tutta la durata della RT
5-7 settimane
CHIRURGIA
CHIRURGIA
FU LV (Machover x 4) FU LV (De Gramont x
8) FU PVI (2 mesi)
35
Studio Terapia Adiuvante Retto
STUDY AIMS
primary -OS 3yrs 70-75--gt78-82 (n700)

secondary -pCR 12-gt25
(n308) -DFS -Safety (including
long-term) -Sphincter-salvage -Predictive
molecular factors -Assessment of prognostic
value of response to pre-op CRT
36
Studio Terapia Adiuvante Retto
STATISTICS OS
control 70-75 at 3-4 yexp 78-82 at 3-4 y
---gt 30 reduction in mortality rates 80
power 0.05 alpha errorr ---gt 252 events
required ---gt 220-230 pts/year for three
years Event-based stopping ruleinterim analyses
after 80 and 150 relapses
37
Studio Terapia Adiuvante Retto
STATISTICS pCR
control 12 exp 25 80 power 0.05
alpha error ---gt n308 (will not affect study
continuation)
38
Studio Terapia Adiuvante Retto
STATISTICS pCR
Centro Coord. Az. Osp. Universitaria. Pisana
Dip.to Oncologia, Trapianti e nuove Tecnologie in
Medicina, Univ. di Pisa
Sponsor
Segreteria
Sara Lonardi Onc. Med. Padova
sara.lonardi_at_unipd.it tel [phone] fax
049.8628484
39
studio
Terapia
Adiuvante
Retto
Attuale accrual 116 pazienti
40
(No Transcript)
41
(No Transcript)
42
How to improve the management of rectal cancer ?
gt pCR (T3-4, N2)
lt DM rate
43
Tumori del rettoRadio-Chemio postoperatoria
INT 0114

• CT
• 5Fu
• 5FU FA
• 5FU FA LV

• T3-T4 o N (1696 pts )
• CTx2 RT-CT CTx2

rec. loc.
T1-2 N / T3 N0 9
T3 N 17
T4 21
ASCO 2001, abst. 489
44
CMT Survival Stage III Subsets
Stage subset survival IIIA T1-2N1
55 IIIB T3-4N1 35 IIIC Tany N2
25
Proc ASCO 2003
45
Selezione per fattori di rischio

• estensione radiale

ltdistanza fascia mesorett.
gtrischio exeresi R1
CKVO 95 04 Solo TME
Norvegian RCP
CRM Rec. loc
lt 1 cm 16.4
gt 1 cm 5.8
Exeresi Rec. Loc. (HR)
R0 1
R1 1.6
(JCO 2002, 20 1729- 1734)
Dis Colon Rectum 2004,4748-58
46
Selezione per fattori di rischio
Exeresi R1
rec. loc.
met. dist.
CRM CRM - CRM CRM -
Birbeck Ann.Surg. 2002 38 10
Haas-Rock BJS 1996 29 8
Wibe BJS 2002 22 5 40 12
CRM circonferential resection margin
47
Studi random RT vs CT-RT preop
EORTC 4 bracci

• RT preop. (/- CT postop.)
• RT-FU/LV preop. (/- CT postop.)

FFCD 2 bracci

• RT preop.
• RT-FU/LV preop.

48
RMN con bobina di superficie
Beets Perugia 04
49
Ca rettale avanzato
RT-CT preop

• Dose di Radioterapia

50
Un. Kentucky Mohiuddin
Risposta patologica
Rapporto con la dose di RT
Paz con T iniziale fisso RT-CT preoperatoria
Stadio. Patol. Dose RT preoperatoria lt50 Gy gt55 Gy Dose RT preoperatoria lt50 Gy gt55 Gy
T0 13 45
T1-T2 20 11
T3 40 33
N 27 11
51
Ca rettale avanzato
RT CT preop

• Durata periodo osservazione

52
INT 0114
JCO 2002- 7.4 Yr F/U
Outcome () 5-Year 7-Year Local Failure 14
17 Survival 64 56
53
Ca rettale avanzato
RT CT preop

• CT adiuvante postop ?

54
CT adiuvante dopo RT- CT preopStudi
randomizzati in corso

• EORTC (4 bracci)
• RT CT Chirurgia follow up
• RT CT Chirurgia CT postop
• Studio italiano coop. (2 bracci)
• RTCT Chirurgia follow up
• RTCT Chirurgia CT postop

Risultati iniziali disponibili
55
Studio randomizzato italiano
Arm A
Arm B
Stage
T3 T4
262 53
266 64
Surgery
98 176
95 178
AP resect Ant resect
Downstaging
56 96 144
T0 T1 T2 T3 T4
51 119 123
56

• Loc. dist. relapse rate by treatment arm
• (pts with 36 months minimum follow up)

N pts. Local rec (total events) p
Treatment arm A ( - postop. CT) B ( postop. CT) 284 284 26 (9.1) 22 (7.7 ) 0.6310
N pts. Dist mets (total events) p
Treatment arm A ( - postop. CT) B ( postop. CT) 284 284 78 (27.5) 78 (27.5) 0.6250