Niveles de evidencia de la equivalencia terap

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JORNADA Posicionamiento de los medicamentos en
guías y protocolos clínicos
Niveles de Evidencia de la Equivalencia Terapéutica
Dr. Manel Pinteño Hospital Comarcal
dInca Hospital Son Llàtzer, 8 de abril 2008
2
Equivalencia en la práctica clínica

• Evidencia de Equivalencia
• Ensayos directos de Equivalencia
• Ensayos directos de No-inferioridad

? En muchos casos la equivalencia la vamos a
estimar...
3
Ensayos directos de superioridad,
estadísticamente significativos, pero no se
consideran importantes clínicamente

• Definir relevancia clínica
• IC95 por debajo de lo definido como relevante

Escitalopram
4
Ensayos directos de superioridad,
estadísticamente significativos, pero en
variables intermedias
Fondaparinux

• - Ha demostrado una eficacia superior a
  enoxaparina, en la variable intermedia de
  prevención de procesos tromboembólicos
  venográficos (NNT 15).
• En eventos flebográficos proximales, produce una
  disminución absoluta del riesgo de 1,6 (
  NNT64).
• Está por demostrar la eficacia preventiva en
  variables finales de relevancia clínica, como
  tromboembolismo clínico y mortalidad.
• Equivalente terapéutico

5
Ensayos que no resultan significativos
estadísticamente
pgt0.05

• Conceptualmente es erróneo Todo es diferente si
  hay muestra suficiente
• Ocurre si
• muestra pequeña (poder insuficiente)
• diferencias menores de lo esperado
• dispersión datos
• subgrupos de pacientes

La ausencia de diferencia no es evidencia de
equivalencia Altman DG. BMJ 1995 311 485.
Atosiban vs. estimulantes beta-2
Ensayo Clínico Referencia, duración Medida de resultados Tiempo de eval. Resultados Resultados P
Ensayo Clínico Referencia, duración Medida de resultados Tiempo de eval. Atosiban Referencia P
Moutquin 2000 (n247) Ritodrina 18 h Mujeres no parto 48h 48 h 84,9 86,8 Ns
French/Austr 2001 (n241) Salbutamol 48h Mujeres no parto 48h 48 h 93,3 95,0 Ns
European 2001(n245) Terbutalina 18h Mujeres no parto 48h 48 h 86,1 85,3 Ns
6
Ensayos diferentes frente a un tercer comparador
común

• Poblaciones comparables, misma indicación
• Respuesta del grupo control en cada ensayo
  similar (IC95 superponibles)
• Comparación resultados (IC95 superponibles)

Anti-TNF en artritis reumatoide
RAR
EtanerceptMTX (Weimblatl 1999) 35,65 (21,60-49,70)
AdalimunabMTX (ARMADA) 45,70 (31,80-59,60)
Infliximab MTX (Maini 1999) 21,70(11,20-32,30)
20
40
60
0
7
Ensayos diferentes frente a un tercer comparador
común
Estatinas
8
Ensayos diferentes frente a un tercer comparador
común
Estatinas
9
- Ensayos frente a comparadores diferentes -
Mismo ensayo con varios grupos control

• Resultados con sentido clínico
• Eficacia de cada comparador en otros estudios
• Solapamiento de IC95 para las mismas variables

Antibióticos y exacerbaciones EPOC
Moxifloxacino Nº/Total () Comparador (amox, claritro, cefuroxima) Nº/Total () IC95
Respuesta Clínica 310/354 (87.6) 312/376 (83.0) -0.7, 9.5
Gemifloxacino Nº/Total () Comparador (claritromicina) Nº/Total () IC95
Respuesta Clínica 183/214 (85.4) 190/224 (84.6) -6.0, 7.3

• Equivalencia

- 5
- 10
10
5
0
10
Evidencia de equivalencia terapéutica
Qué evidencia de equivalencia nos dan estos
ensayos? es la misma para todos?
Estudios Equivalencia
Estudios No-Inferioridad
Estudios de superioridad sin relevancia
Estudios de superioridad sin significación
Distintos estudios frente al mismo comparador
Distintos estudios frente a diferentes
comparadores
Estudios observacionales
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Evidencia de equivalencia terapéutica
Niveles de Evidencia Niveles de Evidencia Niveles de Evidencia
Evidencia 1 ECAs directos de equivalencia y de No-inferioridad
Estimación 2 ECAs directos de superioridad sin relevancia clínica
Estimación 3 ECAs directos de superioridad sin significación estadística
Estimación 4 ECAs indirectos. Comparación indirecta frente a comparador común
Estimación 5 ECAs indirectos. Comparación indirecta frente a comparadores diferentes
Estimación 5 Estudios observacionales
Soporte Soporte Revisiones, GPC, recomendaciones, opinión expertos, juicio clínico
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Evidencia de equivalencia terapéutica
Soporte a niveles anteriores Soporte a niveles anteriores Soporte a niveles anteriores
2-4 Metanálisis principios activos de la misma clase que no muestra diferencias Pasar a nivel 2 (estudios directos) o a nivel 4 (indirectos) ? aplicar calidad elevada
2-4 Revisiones sistemáticas Pasar a nivel 2 (estudios directos) o a nivel 4 (indirectos) ? aplicar calidad moderada
1-5 Revisiones de fuentes independientes Pasar al nivel en que se basa. Si no se explicita nivel 5
1-5 Fuentes elaboradas tipo DrugDex, UptoDate Pasar al nivel en que se basa. Si no se explicita nivel 5
1-5 PIT y Guías de Intercambio de otros centros Pasar al nivel en que se basa. Si no se explicita nivel 5
1-5 Editoriales (opinión de expertos) Pasar al nivel en que se basa. Si no se explicita nivel 5. Útil para aplicar grado basado en calidad
5 Metanálisis principios activos de la misma clase con test heterogeneicidad pasado Pasar a nivel 5
5 GPC en que no se explicita preferencia por un principio activo Pasar a nivel 5
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Evidencia de equivalencia terapéutica
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Evidencia de equivalencia terapéutica
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Evidencia de equivalencia terapéutica
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Evidencia de equivalencia terapéutica
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Evidencia de equivalencia terapéutica
Grados Evidencia Grados Evidencia
Calidad elevada Calidad moderada
Muy elevado Elevado
Elevado Moderado
Moderado Bajo
Bajo Muy bajo
Soporte a niveles anteriores Soporte a niveles anteriores
Niveles de Evidencia Niveles de Evidencia Niveles de Evidencia
Evidencia 1 ECAs directos de equivalencia y de No-inferioridad
Estimación 2 ECAs directos de superioridad sin relevancia clínica
Estimación 3 ECAs directos de superioridad sin significación estadística
Estimación 4 ECAs indirectos. Comparación indirecta frente a comparador común
Estimación 5 ECAs indirectos. Comparación indirecta frente a comparadores diferentes
Estimación 5 Estudios observacionales
Soporte Soporte Revisiones, GPC, recomendaciones, opinión expertos, juicio clínico
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Evidencia de equivalencia terapéutica

• Ejemplos

1 2 3 4 5
1
2
2
1 1
4
2
2
1
3
1 1 1
2
2
Nivel de Evidencia
Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio)
Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC)
Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1)
Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria)
Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo)
Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia)
Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia)
Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante)
Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto)
Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor)
Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada (cáncer de mama metastásico)
Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV)
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Evidencia de equivalencia terapéutica

• Ejemplos

Grado de evidencia
Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio) Muy elevado
Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC) Muy elevado
Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1) Moderado
Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria) Elevado
Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo) Elevado
Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia) Moderado
Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia) Muy elevado
Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante) Muy elevado
Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto) Moderado
Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor) Muy elevado
Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada (cáncer de mama metastásico) Bajo
Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV) Muy elevado
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Evidencia de equivalencia terapéutica

• Ejemplos

Nivel de Evidencia
Evidencia
Estimación
Grado de Evidencia
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En resumen
tan importante es determinar ventaja
comparativa como ausencia de valor añadido
definir equivalentes terapéuticos facilita el
posicionamiento de los fármacos en guías
terapéuticas y GPC definir equivalentes
terapéuticos tiene implicaciones en gestión
económica Medicamentos Homólogos disponer
de una clasificación de niveles de equivalencia
permite conocer el grado de evidencia de cada
definición de equivalentes terapéuticos
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JORNADA Posicionamiento de los medicamentos en
guías y protocolos clínicos
Niveles de Evidencia de la Equivalencia Terapéutica
Dr. Manel Pinteño Hospital Comarcal
dInca Hospital Son Llàtzer, 8 de abril 2008