Immunopathologie

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Immunopathologie
COURS N 3 Homing des cellules Immunitaires
USTO .. 2008 - 2009

• Mr. FODIL Mostefa

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Inflammation

• réponse complexe à une agression locale ou un
  traumatisme, et/ou à une réponse immunitaire
• douleur, tuméfaction, rougeur, chaleur
• implique la participation de systèmes
  nappartenant pas sensu stricto au système
  immunitaire
• les quatre types dhypersensibilité provoquent
  une inflammation

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Inflammation

• Implique la migration de cellules de limmunité
  naturelle ou adaptative au sein de lorgane
  agressé (quelle que soit la cause de
  lagression-physique, chimique, réaction
  dhypersensibilité)

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Trafic des cellules de limmunité
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Recirculation des lymphocytes
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Rôle de lendothélium vasculaire dans la
migration des cellules immunitaires

• Molécules dadhésion des endothéliums vasculaires
• pour que la migration vers le tissu agressé se
  produise, il faut que la cellule immunitaire
  puisse adhérer à lendothélium vasculaire
• les cellules immunitaires et les cellules
  endothéliales possèdent des récepteurs à cet
  effet les CAMs (leucocyte specific
  Cell-Adhesion Molecules)

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Les CAMs

• les CAMs interviennent aussi pour stabiliser les
  interactions entre cellules immunitaires (par
  exemple pour augmenter laffinité de
  linteraction TCR/peptide-CMH
• lexpression des CAMS nest généralement pas
  constitutive (elle est du moins modulable) et
  dépend de lactivation cellulaire

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la synapse immunologique
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Quatre familles de CAMs

• Sélectines
• Molécules de type mucine
• Intégrines
• Superfamille des immunoglobulines
• Il y a des interactions entre CAMs de familles
  différentes!
• Certaines CAMs sont présentes sur les cellules
  immmunitaires, dautres sur les endothéliums

Chimiotactisme et adhésion cellulaire
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Sélectines et adressines

• Rôle des sélectines dans le homing des
  lymphocytes T vers certains tissus
• P.ex. L-sélectine nest exprimée que sur les
  lymphocytes T naïfs et les aide à rejoindre les
  ganglions lymphatiques via des adressines
  spécifiques
• Il y a dautres sélectines impliquées dans le
  homing dautres cellules (la sélectine peut être
  soit sur la cellule immunitaire soit sur
  lendothélium vasculaire)

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Sélectines

• Linteraction de la sélectine avec son ligand est
  assez lâche et permet uniquement darrêter (voire
  seulement de ralentir) la cellule immunitaire
• Ladhésion proprement dite et éventuellement la
  diapédèse nécessitent lintervention des
  intégrines

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Sélectines

• Certaines sur les cellules immunitaires (L),
• dautres sur les endothéliums
• Glycoprotéines membranaires qui possèdent un
  domaine terminal de type lectine
• Interaction initiale avec lendothélium
• Reconnaissance sélective de résidus
  polysaccharidiques présents au niveau de certains
  endothéliums vasculaires choix de lorgane dans
  lequel la cellule va aller

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Molécules de type mucine

• molécules fortement glycosylées (notamment
  sialylées) qui interagissent avec les sélectines
• Ligands des sélectines

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Intégrines

• Les intégrines jouent un rôle fondamental dans
  ladhésion (aux endothélium mais aussi entre
  lymphocytes T et cellules présentatrices
  dantigènes)

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Intégrines

• Les intégrines sont des hétérodimères
• Le type de chaîne b détermine la classe de
  lintégrine
• Leurs ligands sont des molécules appartenant à la
  superfamille des immunoglobulines
• Une intégrine très importante pour ladhésion des
  cellules immunitaire est LFA-1 (une intégrine de
  la famille b2)

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Intégrines

• présentes sur tous les leucocytes (lymphocytes,
  polynucléaires, macrophages)
• interactions avec endothélium et interactions
  intercellulaires
• interactions avec les molécules de la
  superfamille des immunoglobulines
• plusieurs familles dintégrine partagent la même
  chaîne b
• labsence génétique de certaines chaînes b
  provoque un déficit immunitaire

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Changement de conformation des intégrines et
stabilisation de linteraction
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Superfamille des immunoglobulines

• domaines de type immunoglobulines
• présentes sur endothéliums vasculaires
• ligands des intégrines
• ICAM-1, -2, -3 et V-CAM

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Les quatre phases de lextravasation
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Les quatre phases de lextravasation

• Rôle des sélectines dans linteraction initiale
  avec lendothélium (rolling)
• Pendant le rolling, exposition du neutrophiles à
  des facteurs solubles qui lactivent les
  chimioattractants
• chimiokines IL-8,...
• produits du complément (C3a et C5a), produits
  bactériens

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Les quatre phases de lextravasation

• Lactivation provoque un changement
  conformationnel des intégrines du polynucléaire
• ? une interaction de forte affinité avec
  certaines molécules de la superfamille des
  immunoglobulines sur lendothélium vasculaire
  la cellule sarrête et est prête pour
  lextravasation

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Une différence entre la migration des lymphocytes
et des neutrophiles

• neutrophiles migration vers tous les organes
  enflammés
• lymphocytes migration sélective vers certains
  tissus ou organes lymphoïdes (selon le type de
  lymphocytes considérés) Homing

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Le homing

• Phénomène dextravasation qui permet aux
  lymphocytes de retourner dans un tissu lymphoïde
  donné
• Les HEV (high endothelial venules) des ganglions
  lymphatiques

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HEV
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Rôle essentiel des sélectines et de leur ligands
(de type mucine) dans le homing des lymphocytes

• on parle aussi dadressines vasculaires

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Homing des lymphocytes T naïfs et activés/mémoires

• les lymphocytes T naïfs et activés/mémoires
  recirculent différemment
• ils possèdent des molécules dadhésion et des
  récepteurs chimiokiniques différents
• lymphocytes T naïfs organes lymphoïdes
  secondaires
• lymphocytes T activés ou mémoires tissus
  (organes lymphoïdes tertiaires)

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Les chimiokines

• large famille de petits polypeptides (90-130 aa)
• contrôlent la migration des cellules immunitaires
  dans les tissus (lymphocytes ou polynucléaires,
  organes lymphoïdes ou tissus inflammatoires)
• deux sous-groupes
• C-C
• C-X-C
• Récepteurs de chimiokines (CCR ou CXCR)
  protéines à sept domaines transmembranaires
  couplés à une protéine G

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Les différentes cellules immunitaires
(neutrophiles, éosinophiles, macrophages, LB, T
h1, T h2, cytotoxiques, NK) ont des jeux de
récepteurs chimiokiniques différents
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Les quatre systèmes enzymatiques du plasma et
leurs médiateurs

• Le système des kinines
• formation de bradykinine
• peptide vasoactif puissant
• Le système de la coagulation
• rôle chémoattractant des fibrinopeptides
• Le système de la fibrinolyse
• Le système du complément

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Les kinines, la coagulation, la fibrinolyse
initient linflammation en cas dagression non
antigénique (p.ex. physique, chimique,...), ils
participent en outre à lamplification des
phénomènes inflammatoires dorigine immunitaire
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La phase aiguë de linflammation

• rôle central du neutrophile
• la première cellule  sur le terrain 
• sécrétion de chimiokines par le neutrophile pour
  attirer dautres types cellulaires (macrophages)
• recrutement secondaire des macrophages (5-6h)
• sécrétion dIL-1, dIL-6, de TNF-a
• expression accrue de molécules dadhésion
  (intégrines) par les endothéliums
• réponses systémiques

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