Maladies h

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Maladies héréditaires liées au métabolisme des
phospholipides et des sphingolipides
SFEIMA Avril 2011
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Structure des phospholipides et des sphingolipides
Tête hydrophile
Queues hydrophobes
Biosynthèse principalement au niveau du RE
mais également au niveau de La membrane
mitochondriale et du golgi Catabolisme au
niveau du lysosome
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Rôle des PL et SPL en physiologie

• Structural
• Membranes cellulaires
• Myéline
• Métabolisme énergétique
• Signalisation (Ac. Archidonique,
  Endocannabinoïdes, PGN, LTN..)
• Inflammation
• Apopotose
• Régulation du métabolisme (Acylation)
• Reconnaissance cellulaire
• Transport membranaire et autophagy

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Maladies de surcharge lysosomales
b-galactosidase
Galactose
GM1
Céramide
Glucose
GalNac
Ac. Sialique
b-hexosaminidase A
GM2
Céramide
Globoside
Ganglioside- neuraminidase
Céramide
Céramide
GM3
b-hexosaminidase A et B
Céramide
b-galactosidase
SO4
Céramide
Céramide
Arylsufatase
a-galactosidase
SO4
b-glucosidase
Céramide
Gluco cérébroside
Céramide
Céramide
Choline-P
Sphingomyéline
sphingomyélinase
Choline-P
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DHAP
NADH
AcetylCoA Acyl transférase
AcetylCoA Acyl transférase
Lysophosphatidic acid
3-Phosphoglycerol
Phosphatidic acid
ATP
Glycérol
Phosphatidate Phosphatase
Diacylglycérol Acyltransférase
Diacylglycerol
Phosphatidylcholine synthase
Triacylglycerol
Phosphatidylsérine synthase
Phosphatidylsérine Décarboxylase
Phosphatidylserine
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LIPIN1 Phosphatidate phosphatase
Biochimie LIPIN1 code pour lenzyme Phasphatidate
phosphatase enzyme Mg-dépendante Acide
phosphatidic (Phosphatidate) - Lipide de
signalisation intracellulaire - Précursseur des
triglycérides et phospholipides Localisation
nucléaire et membranaire - Régulation de la
biosynthèse des PL et TG lipogénèse et les
lipoprotéines - Amplificateur de laction des
PPARa et de son coactivateur PGC-1a
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LIPIN1 Phosphatidate phosphatase
Clinique Maladie autosomique récessive
Rhabdomyolyse et myoglobinurie avant 5 ans
(fièvre, anésthésie, jeûne), ? ? CPK Myopathies
induites par les statines 29 patients avec
rhabdomyolyse 17 (59) avec mutation
LIPIN1 Physiopathologie importante expression
de LIPIN1 dans le muscle, PL plasma
normal Différentes hypothèses - Déficit en
oxydation des AG (Rôle des TG) - Baisse de
lactivité des PPARa
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PLA2G6 Phospholipase A2b
PLA2G6
Acyltransférase
Phospholipase A2b
CoA-SH
signalisation Arachidonate
Phosphoinositol
Acétyl-CoA
Remodelage des membranes
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PLA2G6 Phospholipase A2b
Biochimie PLA2G6 code pour iPLA2b enzyme PLA
groupe 4, calcium dépendante, Libération des AG
libres à partir des phospholipides et lysoPL
membranaires - Rôle dans la signalisation
intracellulaire arachidonate, eicosanoïdes -
Rôle dans les processus inflammatoires - Rôle
dans lapopotose
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PLA2G6 Phospholipase A2b

• Clinique
• Autosomique récessive
• -INAD Infantile neuroaxonal dystrophy (avant 5
  ans)
• retard PM, Hypotonie, tetraparésie, atrophie
  cérébelleuse, atrophie optique, nystagmus,
  strabisme, Corps sphéroides, accumulation du fer
  dans globus pllidus et sub. Grise
• NAD atypique forme juvénile (2 à 18 ans)
• Dystonie-parkinson dopa-sensible
• absence de sphéroïdes, corps de Lewy, a-Syn,
  dépôts de fer inconstants, troubles
  psychiatriques rigidité, dystonie, parkinson,
  
• Physipathologie
• Homéostasie et turnover des PL accumulation
  anormale des PL sphéroides
• Interaction avec la calmoduline, altération des
  voies de signalisation

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PLA2G6 Phospholipase A2b
(A) Brain MRI of patients A, B1, and B2. (B)
SPECT of patient B1. Frontotemporal lobar atrophy
was evident in all 3 patients. Patient A showed
iron accumulation in the substantia nigra and
striatum on T2-weighted image of MRI
Yoshino, Neurology. 2010
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TAZ Monolysocardiolipine acyltransférase
Phosphatidate GP synthase
Phosphatidate cytidyltransférase
Phspatidic acid
Phosphatidyl glycerophosphate
Citydyldiphosphate diacylglyderol
Phosphatase
O
CO
-
O
O
O
P
CO
CH
CH2
CH2
O.
CH2
Cardiolipine synthase
H
C
O.
H
CH2
Phosphatidyl Glycerol
O.
O
CH2
CH
CO
CH2
P
O
O
-
CO
O
Cardiolipin
Tafazzine
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TAZ Monolysocardiolipine acyltransférase

• Biochimie
• Cardiolipine
• lipide de la membrane mitochondriale, associé
  aux complexes impliqués dans la synthèse de lATP
  (ATP Synthase, cyt oxydase, NADH DHase).
• MLCT-1
• Assure la structure symétrique et la résonance
  électronique de la cardiolipine
• Source de protons
• Neutralisation des charges négatives pendant le
  transfert des électrons

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TAZ Monolysocardiolipine acyltransférase
Clinique Chromosome X récessive Syndrome de
Barth Déficit énergétique, débute en général
dans lenfance. - Retard staturo-pondéral -
Cardiomyopathie (dilatation biventriculaire) -
Faiblesse musculaire - Neutropénie Association
fréquente avec acidurie 3-methylglutaconique et
hypocholestérolémie Il existe des formes
atténuées voir asymptomatiques. Physiopathologie A
symétrie de la CL et perte de la résonance
électronique déficit de synthèse ATP Acide
méthylglutaconique proviendrait de la fuite
mitochondriale de la leucine?
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TAZ Monolysocardiolipine acyltransférase
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Sulfatides
Faty acid hydroxylase
OH
Galactose
O-CH2-CH-CH
HN-C-
AcétylCoA
2-hydroxyacétylCoA
O
Céramide galactosyl transférase
Dihydrocéramide Synthase Désaturase
HO-CH2-CH-COO-
Sérine palmitoyl transférase
NH3

Palmitoyl CoA
L-Serine
CoA-SH
AcetylCoA CoA-SH
D-Erythrosphingosine
O
Ceramide
Céramide glucosyl transférase
OH
Glucose
O-CH2-CH-CH
HN-C-
Glucosyl céramide
O
Lactosylcéramide synthase
Lactosylceramide
GM3 synthase
OH
Glucose
Galactose
O-CH2-CH-CH
HN-C-
NAcNeu
O
GM3
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SPTLC1 et 2 Sérine palmitoyltransférase

• Biochimie
• SPT enzyme constitué de 2 S/U (SPTLC1 associé à
  SPTLC 2 ou 3).
• Synthèse de novo des sphingolipides
• Rôle
• constituants des Mb,
• développement,
• signalisation

Clinique Autosomique dominante. Neuropathie
axonale périphérique débutant à lâge adulte.
Perte de la sensibilité à la douleur et la
température. - Neuropathie sensitive héréditaire
type 1 - Neuropathie autonome type 1 Déficit
sensitif distal, avec des atteinte variable des
nerfs moteurs (légère faiblesse musculaire). Les
atteintes neurologiques sont compliquées par des
infections sévères, (ostéomyélite)
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SPTLC1 et 2 Sérine palmitoyltransférase

• Physiopathologie
• Mutations sur les s/u 1 ou 2, responsables de la
  perte de la spécificité de substrat.
• La glycine et alanine sont utilisés à la place de
  la sérine.
• Formation et accumulation de sphingolipides
  neurotoxiques (DSBs)
• 1-déoxysphingosine
• 1-déoxyméthylsphingosine
• Les DSBs interfèrent avec la formation des
  neurites sur des cellules in vitro.

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FA2H Faty acid 2-hydroxylase
Biochimie La biosynthèse de novo du céramide à
partir de la sphingosine nécessite un acide gras
hydroxylé par FA2H. Le céramide précurseur du
galactosyl céramide et sulfatides constituants
importants de la myéline.
Clinique maladie autosomique récessive Début
progressif dans lenfance, mais également à lâge
adulte - Leucodystrophie, dystonie,
paraparésie spastique (SPG35) - NBIA
neurodégénération avec dépôts de fer (globus
pallidus) Ataxie, dystonie, dysmétrie,
quadriplégie spastique avec signes
pyramidaux. Nystagmus et strabisme acquis sont
constants. Atrophie cérébelleuse. Pas de
neuropathie périphérique.
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FA2H Faty acid 2-hydroxylase
Kruer et al Ann Neurol. 2010
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FA2H Faty acid 2-hydroxylase
Physiopathologie Défaut de synthèse de la
myéline, apoptose (voie des céramides) Présence
dhomologie avec le domaine de la cytochrome
B5-heme binding protein Expliquerait les dépôts
de fer.
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GM3 synthase Lactosylcéramide a2,3
silayltransférase
Biochimie GM3 synthase enzyme ubiquitaire
fortement exprimée dans le SNC Synthèse du
ganglioside GM3 précurseur des gangliosides
complexes (GM, GD et GT), Constituants importants
des membranes, rôle dans la signalisation (lipid
raft). Clinique Autosomic récessive (1 seule
publication avec 2 familles Amishes) Début dans
les premiers jours de la vie (2 semaines 3
mois). - Infantile-onset symptomatic epilepsy
syndrome Crises dépilepsie toniques et
cloniques, difficile à contrôler par
chimio. stagnation et régression psychomotrice.
Atrophie cérébrale diffuse