Mortalit

1
Mortalitäts-Studien bei Herzinsuffizienz Placebo
kontrollierte Studien bei Herzinsuffizienz
NYHA-Stadium II-IV US-StudienprogrammCIBIS-II
MERIT-HFCOPERNICUSVon der Kontraindikation
zur Standardtherapie
2
Pharmacological Differences Within the b Blocker
ClassAgents currently evaluated for heart failure
b1 b2 a1
Ancillary blockade blockade blockade
ISA effects
Carvedilol -
Metoprolol - - - - Bisoprolol
- - - - Bucindolol -
-
anti-oxidant, anti-endothelin,
anti-proliferative lack of b1 receptor
upregulation
3
Die frühen Herzinsuffizienz Studien NYHA-Stadium
II-III

• US-Carvedilol Studienprogramm inkl.
  MOCHA-Studie 1996
• CIBIS-II 1999 (Bisoprolol)
• MERIT-HF 1999 (Metoprolol)

4
US Carvedilol Programme
Überleben
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5
ß-Blockade bei Herzinsuffizienz Senkung der
Gesamtmortalität
Carvedilol
Placebo
Risiko Reduktion65
plt0.001
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Tage
Packer et al (1996)
Überleben
Mortalität ()
CIBIS-II
1.00.80.6 0
MERIT-HF
20
Placebo
Bisoprolol
15
Metoprolol CR/XL
10
Placebo
Risiko Reduktion34
Risiko Reduktion34
5
p0.0062
plt0.0001
0
0 200 400
600 800
0
3
6
9
12
15
18
21
Tage)
Monate
The MERIT-HF Study Group (1999)
CIBIS-II Investigators (1999)
5
Carvedilol Dosis-Wirkungsstudie (MOCHA) Wirkung
auf Mortalität und Morbidität
Mortalität
Kardiovaskuläre Hospitalisierung
p0.07 vs Placebo plt0.05 vs Placebo
p0.01
plt0.001
Mittlere Anzahl/Patient
Mortalität ()






Placebo 6.25 12.5 25
Placebo 6.25 12.5 25
Carvedilol (mg bid)
Carvedilol (mg bid)
Placebo (n84) Carvedilol (n261) Patienten
erhielten Diuretika, ACE-Hemmer digoxin
Follow-up 6 Monate Mortalität war kein
definierter Endpunkt
Bristow et al (1996)
6
Wirkung von Carvedilol auf LVEF
p0.05 vs Placebo
MOCHA
LVEF (EF units)
?
plt0.001
?
?
Placebo (n84)
25
6.25
12.5
Carvedilol (mg bid) (n261)
Patienten erhielten Diuretika, ACE-Hemmer
Digoxin Follow-up 6 Monate Multicenter Oral
Carvedilol Heart Failure Assessment
Bristow et al (1996)
7
MOCHA-Studie Diabetes MellitusEinfluss von
Carvedilol auf die Veränderung der LVEF bei
Patienten mit Herzinsuffizienz mit und ohne
Diabetes mellitus
Nach Bristow et al Circulation 94/8 (1996)
Suppl.1 p664
8
MOCHA-Studie Diabetes Mellitus Einfluss von
Carvedilol auf die Mortalität bei Patienten mit
Herzinsuffizienz mit und ohne Diabetes mellitus
Nach Bristow et al Circulation 94/8 (1996)
Suppl.1 p664
9
Zieldosis und erreichte Dosis in den wichtigsten
b Blockerstudien bei HI
Zieldosis Erreichte (mg) Dosis (mg)
CIBIS 5 3.8 CIBIS-II 10 7.5 MDC
100150 108 MERIT-HF 200 159 US
Carv.-Studien 50100 45 ANZ Studie 50
41
Bisoprolol
Metoprolol
Carvedilol
CIBIS Investigators and Committees
(1994) CIBIS-II Investigators and Committees
(1999) Waagstein et al (1993) MERIT-HF Study
Group (1999)
10
Verträglichkeit der ?-Blockade in klinischen
Studien
der Patienten welche die Zieldosis erreichten
Bisoprolol (CIBIS II)
Metoprolol (MERIT-HF)
Carvedilol (US Carvedilol)
Carvedilol (COPERNICUS)
0
20
40
60
80
100
11
Effekt der b-Blockade auf Gesamtmortalität je
nach Geschlecht und Diabetes-Status
Diabetes
Kein Diabetes
Männer
Frauen
0
0.25
0.5
0.75
1
1.25
1.5
1.75
2
Relatives Risiko und 95 Konfidenzintervalle
MERIT-HF
US Carvedilol trials
Not a planned endpoint
12
ß-Blocker bei Herzinsuffizienz (NYHAII-III)Einflu
ß auf Mortalität
n.s.
13
ß-Blocker bei Herzinsuffizienz (NYHAII-III)
Einfluss auf die Hospitalisierungsrate
14
Reduktion der Hospitalisierungen pro Patient als
Maß für Kosteneffektivität
MERIT-HF calculated from Hjalmarson, JAMA
2000 US carvedilol Vera et al Value in Health,
abstract submitted
15
Betablocker Metaanalyse bei Herzinsuffizienz Stärk
ere Verbesserung der Herzleistung durch Carvedilol
P0,009
P0,0002
Veränderung der LV-Auswurffraktion als Marker für
die Herzfunktion unter der Therapie mit
Dilatrend? (Carvedilol) bzw. Metoprolol. Daten
aus einer Metaanalyse von 4 direkten
Vergleichsstudien bzw. 15 Placebo-kontrollierten
Studien (Veränderung gegen Placebo) zwischen
Carvedilol und Metoprolol
Nach M. Packer, Am Heart J 2001 141899-907
16

• COPERNICUS
• Carvedilol bei schwerer Herzinsuffizienz
  Carvedilol Prospective RandomizedCumulative
  Survival Trial
• M. Packer 2001

17
COPERNICUS Carvedilol Prospective Randomized
Cumulative Survival Trial
Ziele und Design

• Untersuchung der Wirkung von Carvedilol bzw.
  Placebo zusätzlich zur Standardtherapie auf die
  Gesamtmortalität bei Patienten mit schwerer
  chronischer Herzinsuffizienz
• Erste randomisierte, Placebo-kontrollierte,
  Multicenter-Studie bei Patienten mit schwerer
  ischaemischer oder nicht- ischaemischer
  Kardiomyopathie (NYHA IV)

Packer, M. N Engl J Med 20013441651-8
18
COPERNICUS
Randomisierung
2.289 Patienten wurden 11 randomisiert Car
vedilol Placebo initiale Dosis 3.125 mg 2 x
tgl. Verdoppelung der Dosis alle 2 Wochen bis
zur Zieldosis von 25 mg 2 x tgl bzw. bis zur
höchsten verträglichen Dosis
Packer, M. N Engl J Med 20013441651-8
19
COPERNICUS - schwere Herzinsuffizienz
Primärer Endpunkt
Log-rank
Hazard

nominalp-value
Placebo
Carvedilol
ratio
Gesamt-

0.65
0.00014
18.5
11.4
mortalität
(0.52, 0.81)
Packer, M. N Engl J Med 20013441651-8
20
COPERNICUS - schwere Herzinsuffizienz Einfluß
auf Mortalität
Gesamtmortaliät
100
90
Überlebende
Carvedilol
80
70
Placebo
p0.00013 35 Risiko Reduktion
60
0
0
3
6
9
12
15
18
21
Monate
Packer, M. N Engl J Med 20013441651-8
21
COPERNICUS frühe Wirksamkeit Tod,
Hospitalisierung oder Therapieabbruch während
der ersten 8 Wochen
30
Placebo
20
Patienten mit Ereignis
Carvedilol
10
3.125 mg 2 x tgl.
6.25 mg 2 x tgl.
12.5 mg 2 x tgl.
25 mg 2 x tgl.
.
0
0
2
4
6
8
nach H. Krum et al. JAMA 2003289712-718
Wochen nach Randomisierung
22
Senkung der Mortalität in ?-Blocker-Studien bei
Herzinsuffizienz

• Trial n Hazard Ratio (95 CI)
• MERIT-HF 3,991 0.66 (0.53-0.81)
• US Carvedilol Prog 1,094 0.35 (0.20-0.61)
• CIBIS II 2,647 0.66 (0.54-0.81)
• BEST 2,708 0.90 (0.78-1.02)
• COPERNICUS 2,289 0.65 (0.52-0.81)

Mild to Moderate
Severe
Packer et al. NEJM 1996 CIBIS II Invest. Lancet
1999 MERIT-HF Study Gp. Lancet 1999 BEST
Investigators. Lancet 1999 Packer et al. NEJM
2001
23
COPERNICUS Risikoreduktion eines klinischen
Ereignisses durch Carvedilol, in Relation zur
ACEI-Dosis
Gesamtmortalität
Mortalität oder HI Hospitalisierung
Mortalität oder kardiovask. Hospitalisierung
Niedrige Dosis
Mittlere Dosis
Mortalität oder alle Hospitalisierungen
Hohe Dosis
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
Risikoreduktion
Risikoerhöhung
Hazard Ratio
24
COPERNICUS Woche 1 bis 8
Verschlechterung der Herzinsuffizienz als
Nebenwirkung häufiger unter Placebo!
15
11.4
10
8.8
Patienten
6.4
5.1
5
0
Alle Patienten
Hochrisiko Subgruppe
nach H. Krum et al. JAMA 2003289712-718
25
COPERNICUS systol. Blutdruckverteilung zu
Studienbeginn
85-95 mm Hg (n 132)
5.8
96-105 mm Hg (n 264)
11.5
gt 125 mm Hg (n 953)
41.6
20.4
106-115 mm Hg (n 468)
20.6
116-125 mm Hg (n 472)
26
COPERNICUS Therapieeinfluss auf Blutdruck
Veränderung des systolischen BD nach
Auftitration in Subgruppen nach Ausgangswert
8
4
0
Veränderung SBD (mm Hg)
-4
Placebo
Carvedilol
-8
85-95 mm Hg
96-105 mm Hg
106-115 mm Hg
116-125 mm Hg
gt 125 mm Hg
-12
Ausgangswert SBD
Rouleau JL et al. JACC 2002
27
COPERNICUS - schwere Herzinsuffizienz
Therapieabbrüche
Packer, M. N Engl J Med 20013441651-8
28
MERIT-HF Herzinsuffizienz Patienten NYHA II-III
Dauerhafte Therapieabbrüche
40
Placebo
30
Therapieabbrüche
20
Metoprolol
10
pNS
0
Monate
0
3
6
9
12
15
18
21
Hjalmarson, A. JAMA 20002831295-1302
29
Therapieabbruchrate von Betablockern im Vergleich
zur Placebogruppe in klinischen Prüfungen nach
NYHA-Stadium
COPERNICUS, N Engl J Med 20013441651-8,
US-Carvedilol, N Engl J Med 19963341349-55
MERIT-HF, JAMA 20002831295-1302 CIBIS-II,
Lancet 19993539-13
30
COPERNICUS Reduktion der Hospitalisierungen /
Spitalstage unter Carvedilol im Vergleich zu
Placebo

• weniger Hospitalisierungen
• weniger Spitalstage
• weniger Kosten

Packer, ACC 20.03.2001
31
COPERNICUS

• weniger Hospitalisierungen
• weniger Spitalstage
• weniger Kosten

Packer, ACC 20.03.2001
32
Herzinsuffizienz Therapie Effizienz im
VergleichNNT - Number Neaded to Treat for one
year to save one life
NYHA IV
NYHA II-III
NYHA II-III
NYHA (II-) III
NNT Wie viele Patienten muss man 1 Jahr
behandeln, um einen Todesfall zu verhindern? Nach
Böhm, M. Therapiehandbuch Carvedilol, Thieme
Verlag 2001, p114
33
Zusammenfassung

• COPERNICUS zeigt, dass Carvedilol nicht nur - wie
  schon früher bewiesen - bei leichter bis
  mittelschwerer Herzinsuffizienz sicher und
  hochwirksam ist, sondern selbst bei schwerer
  Herzinsuffizienz
• COPERNICUS klärt nicht die Frage, ob
  konventionelle Betablocker bei Patienten mit
  schwerer Herzinsuffizienz sicher und effektiv
  sind
• Die Verträglichkeit der Therapie mit Carvedilol
  war ausgezeichnet, in der Placebogruppe waren
  mehr schwere Nebenwirkungen und Therapieabbrüche
  zu verzeichnen als unter Dilatrend

34
Schlussfolgerung

• ?-Blocker haben eine zum Teil stark
  unterschiedliche Pharmakologie Studienergebnisse
  mit einer Substanz können daher nicht auf alle
  anderen übertragen werden Substanzen mit ISA
  sollten generell nicht verwendet werden.
• Carvedilol, Metoprolol und Bisoprolol sind die
  einzigen Beta-Blocker, deren prognostischer
  Vorteil in randomisierten Studien nachgewiesen
  wurde
• Nur für Carvedilol liegen eigene
  Studienergebnisse auch für die beginnende
  (CAPRICORN) und die schwere Herzinsuffizienz
  (COPERNICUS) vor