Traitement hormonal substitutif de la m

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Traitement hormonal substitutif de la ménopause
(THS) et risque vasculaire
Jacqueline CONARD Unité Hémostase-Thrombose Hote
l-Dieu, Paris
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Indications du THS

• Troubles de la carence oestrogénique
• Prévention de lostéoporose
• Prévention des maladies cardiovasculaires ??

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Traitement hormonal substitutif (THS)

• Œstrogène (pas déthinyl-oestradiol)
• Voie orale
• . oestrogènes conjugués équins
• . oestradiol
• Voie extra-digestive (patch, gel, intra-nasale)
  . oestradiol
• OEstrogène progestatif

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Risque de thrombose

• Thrombose veineuse
• Stase veineuse
• Anomalies de lhémostase
• - acquises (syndrome des
  antiphospholipides)
• - ou congenitales (thrombophilies)
• Thrombose artérielle
• Vaisseau
• Tabac, hypertension, diabète, dyslipidémie
• Quelques anomalies de lhémostase

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• THS ET RISQUE VEINEUX

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Facteurs de risque de thrombose veineuse

• Anomalies biologiques Facteurs de risque
• Déficits en AT, PC, PS Chirurgie
• FV Leiden Immobilisation
• FII 20210A Grossesse
• Syndrome des APL
• Hyperhomocystéinémie Contraception OP
• THS ménopause
• Augmentations des Hyperstim. ov.
  sévère
• FVIII, IX, XI S. myéloprolifératifs
• Groupe sanguin, âge

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Le THS avec oestrogènes conjugués équins est
associé à une augmentation du risque de MTE

• Auteur Année Etude RR (95 CI)
• Daly 1990-93 Cas-témoin 3.6 (1.8-3.7)
• Jick 1980-94 Cas-témoin 3.3
  (1.4-7.8)
• Daly 1982-93 Cas-témoin 2.3
  (0.5-8.3)
• Perez-Gutthann 1991-94 Cas-témoin 2.1
  (1.3-3.6)
• Varas-Lorenzo 1985-91 Cas-témoin 2.3
  (1.0-5.3)
• Grodstein 1976-92 Cohorte 2.1
  (1.2-3.8)
• Oger 1999 Meta-analyse 2.1 (1.2-3.8)

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Le risque est augmenté dans les études les plus
récentes

• HERS 1993-1998 Randomisée 2.66
  (1.41-5.04)
• WHI 1993-2002 Randomisée 2.13
  (1.39-3.25)
• Nelson 2002 Meta-analyse
  2.14 (1.64-2.81)
• Beral 2002 Analyse des 4 2.16
  (1.47-3.18)
• études contrôlées

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(No Transcript)
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Le risque est plus élevé en début de THS

• WHI, 2002
• 1ère année ratio 3.6
• 2e 2.26
• 3e 1.67
• 6e et plus 0.90
• Nelson et al, JAMA 2002
• 1ère année RR 3.49 (2.33-5.59)
• Après 1ère année 1.91 (1.18-3.52)

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Les femmes ayant une thrombophilie
sont-elles à risque plus élevé ?OUI
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Les femmes ayant un FV Leiden ont un risque
veineux plus élevé

• Cas Controles OR
• Rosendaal, 2002 n77 n163
• HRT 39 (51) 39 (24) 3.3
  (1.8-5.8)
• FVL 16 (21) 10 (6) 4.0
  (1.6-10.2)
• FII 20210A 2 (3) 2 (1) 2.2
  (0.2-30.3)
• FVL HRT 8 2 15.5
  (3.1-76.0)
• Herrington, 2002 n48 n112
• HRT 32 60 3.7 (1.4-9.4)
• FVL 8 (16.7) 7 (6.3) 3.3
  (1.1-9.8)
• FVLHRT 14.1 (2.7-72.4)

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Les études précédentes ont été réalisées
avec des oestrogènes conjugués équins.Le risque
est-il augmenté avecloestradiol ?OUI et NON
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Le risque existe aussi avec loestradiol
par voie orale. Hoibraaten et al.2000

• Etude randomisée en double aveugle.
• Femmes ayant des antécédents de TVP ou EP.
• THS 2 mg E2 1 mg NETA ou placebo.
• 71 THS, 69 placebo
• Récidive 10.7 (n8) dans le groupe THS,
• 2.3 (n1) dans le groupe placebo
• Délai de la récidive 56 à 261 jours

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Differential AT III response to oral and
parenteral (gel) estradiol
Conard et al. 1983

• __________________________________________
• Estradiol gel Estradiol 2mg
• n 15 n 15
• ___________________________________________
• AT III activity before 100.9 5.2 104.9 10.0
• during 98.9 5.1 99.0 8.5
• ___________________________________________
• p lt 0.05

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Lestradiol par voie orale entraine des
modifications de lhémostase,
non retrouvées par voie transdermique.


Scarabin 1997

• v.orale v. transderm.
  pas de tt
• n14 n14 n15
• Fgène NS NS NS
• F VII NS NS NS
• PAI ac .004 ( ) NS NS
• PAI ag .02 ( ) NS NS
• t-PA .001 ( ) NS NS
• AT lt.001 ( ) NS NS
• F 12 lt.001 ( ) NS NS

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Le risque existe-t-il avec lestradiol par voie
transdermique ? NON

• Auteur voie n RR (95 IC)
• Daly orale 37 4.6
  (2.1-10)
• transderm. 5 2.0
  (0.5-7.6)
• Perez-Gutthann orale 20 2.1
  (1.3-3.6)
• transderm. 7 2.1 (0.9-4.6)
• ESTHER orale 3.5 (1.8-6.8)
  transderm. 0.9 (0.5-1.6)

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• THS ET RISQUE ARTERIEL

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THS et risque artérielAvant 2002 effet
cardio-protecteur

• Scarabin et Plu-Bureau, 1993. Méta-analyse.
• 12 études de cohortes
• Cardiopathie ischémique RR 0.69 (0.60-0.79)
• AVC 0.94 (0.77-1.15)
• DC cardiovasculaire 0.80
  (0.65-0.97)

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Prévention secondaire

• ERA, 2001
• Sténose coronaire 30
• ECE ou ECEMPA ou placebo
• Critère de jugement diamètre artère coronaire
• Pas de différence
• PHASE, 2000 (arrêtée lors des résultats de HERS)
• Angiographie positive
• Estradiol oral NETA ou placebo
• Critère hospitalisation pour angor, IM ou décés
• RR 1.23 (IC 95 0.82-1.86, NS)
• Risque augmenté les 2 premières années
• PHOREA, 2001
• Athérosclérose subclinique(intima-média gt 1mm)
• Estradiol oral GSD (2doses) ou placebo
• Pas deffet

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Prévention primaire

• EPAT, 2001
• LDL 130 mg/dl, pas de cardiopathie clinique
• Estradiol oral ou placebo
• Hypolipémiant si LDL gt 160 mg/dl
• Epaisseur carotide
• Bénéfice de lestradiol seulement en labsence
  dhypolipémiant.

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THS et risque artérielAprès 2002 pas deffet
cardio-protecteur

• BERAL et al, 2002
• Etudes randomisées HERS, WEST, WHI
• Cardiopathie ischémique
• HERS 0.99 (0.81-1.22)
• WHI 1.29 (1.02-1.63)
• AVC
• HERS 1.23 (0.89-1.70)
• WHI 1.41 (1.07-1.85)

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Etudes HERS et WHI

• HERS pas deffet cardio-protecteur
• oestrogènes conjugués équins MPA ou placebo
• femmes avec ATCD de cardiopathie ischémique
• âge moyen 66.7 ans athérosclérose avancée
• à cause du progestatif utilisé ?
• risque augmenté la 1ère année early harm, late
  benefit ?
• WHI augmentation du risque dIM et AVC
• oestrogènes conjugués équins MPA ou placebo
• femmes en bonne santé
• Influence du progestatif ?

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Facteurs de risque dIM

• En général
• Augmentations du fibrinogène, PAI-1, (FVII)
• Sous THS
• Diminution du fibrinogène, PAI-1 en principe
  favorable.
• FII 20210A facteur de risque si HTA
• (Psaty et al, 2001)

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CONCLUSION (1)

• Risque veineux
• Œstrogène
• Voie orale risque augmenté
• Voie extra-digestive pas daugmentation du
  risque
• Progestatif
• Pas daugmentation du risque
• Risque artériel
• Œstrogène
• Voie orale risque augmenté
• Voie extra-digestive pas détude
• Progestatif influence ?

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CONCLUSION (2)

• Respect des contre-indications.
• Première indication du THS
• troubles de la carence oestrogénique.
• Tenir compte du risque de cancer du sein.

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Faut-il rechercher une thrombophilie avant THS ?

• ATCD thrombose veineuse Recherche de
  thrombophilie
• Pas dATCD personnel ou familial NON
• ATCD personnel OUI
• ATCD familial
• - si grossesse(s) et CO antérieure sans TV
  NON
• - pas de grossesse ni CO OUI

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Quels examens demander ?

• TP-TCA
• pour la recherche danticoagulant circulant
• AT, PC, PS
• Résistance à la PC activée (RPCA)
• Si anormale, rechercher la mutation Facteur V
  Leiden.
• Mutation FII 20210A
• N.B. - RPCA et mutations non remboursés en labo
  privé
• - La recherche des mutations nécessite une
  information et le consentement écrit du patient.

29
(No Transcript)
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THS chez la femme à risque veineux ?

• Tenir compte
• De la réalité de la thrombose antérieure.
• Du délai depuis la thrombose
• Du type de thrombophilie
• Vérifier linefficacité des traitements non
  hormonaux.
• Les oestrogènes par voie orale sont en principe
  déconseillés.

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Quelles alternatives chez la femme à risque ?

• Oestradiol par voie extra - digestive ?
• Manque dinformations sur le risque de thrombose
• Peu ou pas de modifications délétères de la
  coagulation.
• Evaluation au cas par cas du rapport
  bénéfice/risque
• Raloxifène ?
• Augmentation du risque de thrombose veineuse.
• Etude Moore RR 3.1 (1.5-6.2)
• Tibolone ?
• Pas détude du risque de thrombose
• Pas de diminution des taux dAT ou PS.