REALITES en 2006

1
REALITES en 2006
Maladie de PARKINSON
2
Un historique particulier a créé, aux yeux du
plus grand nombre, du public comme du monde
scientifique, une image plus ou moins erronée de
la Maladie de Parkinson
3
Il ne peut y avoir de vérité scientifique absolue
et définitive, mais seulement des certitudes du
moment.
Beaucoup de nouvelles certitudes sont là, qui
dégagent une autre vérité pour la MP
4
Ce diaporama reprend  ce qui se dit  depuis
trop longtemps et est inexact et expose  ce qui
est admis  depuis plusieurs années mais
malheureusement très mal diffusé.
5
Tout ce qui est rapporté est référencé et
contrôlable dans la littérature
médicoscientifique mondiale. Quelques données
bibliographiques sont rapportées sinon
retrouvées sur Pubmed du National Institute Of
Health (USA) ICI
6
NEUROMYTHOLOGIE
etREALITÉ
Maladie de PARKINSON
7
Là où histoire, croyances et formules classiques
ont créé une neuromythologie témoignages
du vécu quotidien et publications multiples
révèlent une toute autre réalité.
Calne DB, Mizuno Y. The neuromythology of
Parkinson's Disease. Parkinsonism Relat
Disord. 2004 Jul10(5)319-22
8
NEUROMYTHOLOGIEConceptions officiellement
admises
Maladie de PARKINSON
9
Définition classiquede la maladie de Parkinson
Syndrome moteur (triade classique) 1817
J.Parkinson et 1877 JM Charcot

• Maladie des Neurones
  du Locus Niger
• 1912 F.Lewy et 1919 C.Tretiakoff

10
Définition classiquede la maladie de Parkinson
Déficit dopaminergique 1954-58 Carlsson et 1960
Hornykiewicz
Traitement par la L-Dopa 1961 Birkmayer et
Hornykiewicz Barbeau, 1967 Cotzias et les
agonistes dopaminergiques 1974 Découverte des
récepteurs dopaminergiques et premier agoniste
(Bromocriptine)
11
PREUVES, EVIDENCES
etREALITÉS
12
ANATOMOPATHOLOGIE
13
Wakabayashi , Takahashi, Takeda(travaux
1989-2006)

• Anatomopathologie

Neurones atteints dans tout le système nerveux
(SN) (SN Central SN Périphérique dont SN
Entérique)
14
Wakabayashi , TakahashiAucun cas de Maladie de
Parkinson où la dégénérescence neuronale se
limite au seul Locus Niger 

• Anatomopathologie

Parkinsonism Relat Disord. 2005 Jun11 Suppl
1S31-7
15

Anatomopathologie
Braak (travaux 1996-2006) Extension
intra-cérébrale progressive Hiérachisée en six
étapes

• La densité des Corps de Lewy dans les neurones
  atteints
• nest pas directement corrélée à la mort neuronale

16

Anatomopathologie
Braak Atteinte initiale de la paroi de
lestomac, du noyau du nerf vague et du
bulbe olfactif Dec. 2005

• La densité des Corps de Lewy dans les neurones
  atteints
• nest pas directement corrélée à la mort neuronale

17
NEUROMYTHOLOGIE Le Locus Niger Clef de voûte du
processus
18
BULBE OLFACTIF
NOYAU NERF VAGUE
NEZ
ESTOMAC
RÉALITÉ Extension progressive et hiérarchisée
selon Braak
19
I

• Anatomopathologie

Atteinte du Locus
Niger au stade 3
de lextension
intra-cérébrale
Schéma H. Braak, stades 1-2-3
20
I

• Anatomopathologie

Extension progressive vers les
zones sous-corticales
puis corticales
Schéma H. Braak, stades 4-5-6
21
Comme on fait son lit, on se coucheet la
MICROGLIE est le lit des neurones

• Anatomopathologie

22
MAC GEER (1988)Activation de la microgliede
la Substance Noire pars compacta (SNpc) et du
striatum dans les cerveaux atteints de maladie de
Parkinson Une grande partie de la microglie
du Système Nerveux est MHC (HLA)-DR-positive
( signe de réponse immune à un antigène donné)
Des niveaux croissants de cytokines suggèrent
lactivation dune réponse proinflammatoire
Microglie
23
Activation inflammatoire de la
microglie,réactionnelle à la maladie
neuronaleSecondairement, elle entretient la
maladie neuronale par action de ses cytokines
inflammatoires.
Microglie
Affirmation Classique
24
Lactivation microgliale de type inflammatoire
est un facteur prépondérant dans les
anomalies cellulaires de la MP.
Microglie
Hypothèse envisageable
25
Est-elle la conséquence des anomalies
neuronales ou sa cause?Le débat reste ouvert
mais sa responsabilité première dans le
processus est très  logiquement 
envisageable.
Microglie
Hypothèse envisageable
26
Lactivation microgliale inflammatoire peut
directement provoquer la mort neuronale.Les
neurones sont-ils initialement sains ou pas dans
la MP?Reste à le découvrir ou à le
préciser.Dans certains cas comme les causes
génétiques, la fragilisation neuronale initiale
est réelleet la MP se déclare plus vite, plus
tôt
Microglie
27
Cependant, il est évident que dans une telle
inflammation microgliale,
les neurones ne peuvent --- ni travailler, ni
guérir, ni survivre --- ni être remplacés par
une neurogénèse locale, favorisée par des
neurotrophiques endogènes ou dapport
thérapeutique --- ni être remplacés par des
greffes de cellules souches
progressivement attaquées par linflammation
microgliale
Microglie
28
FAITS ET RÉALITÉSCLINIQUES
Maladie de PARKINSON
29

• CLINIQUE

• La maladie de Parkinson est une maladie
  caractérisée par des troubles de la commande
  motrice et des mouvements involontaires anormaux
• Il ny a pas deux Parkinson qui se ressemblent 
• La maladie de Parkinson est une maladie qui
  commence par des troubles moteurs
• Les troubles de la triade motrice classiques sont
  prépondérants
• La dépression est souvent associée à la maladie
  de Parkinson et la précède dans un certain nombre
  de cas, faisant se poser la question dun terrain
  favorisant 
• Les troubles cognitifs sont tardifs et
  inconstants
• Le traitement de choix de la maladie de Parkinson
  est la Levo-Dopa 

Affirmations Classiques
30

• CLINIQUE

Première Affirmation Classique

•  La maladie de Parkinson est une maladie
  caractérisée par des troubles
• de la commande motrice et des mouvements
  involontaires anormaux
• NON!
• La MP nest pas une maladie motrice exclusive
• Elle atteint la régulation de linitiation du
  mouvement volontaire et de lautomatisme de
  certains mouvements.
• Le seul mouvement anormal de la MP est le
  tremblement
• Les dyskinésies, mouvements involontaires
  anormaux souvent décrits comme  caractérisant 
  la MP, sont, en réalité, une complication de sa
  thérapeutique dopaminergique.

31

• CLINIQUE

La maladie de Parkinson est UNE MALADIE
POLYSYMPTOMATIQUE caractérisée par HUIT
SYNDROMES CLINIQUES (Voir les deux pages
suivantes pour différencier maladie et syndrome)
Première Réalité
32

• Addendum

Même si de  grands médecins  ont
(malheureusement) fait lerreur, Ne pas
confondre UN SYNDROME Ensemble défini de
signes cliniques, qui peut appartenir à diverses
maladies et UNE MALADIE Ensemble de troubles
caractérisés par une ou des causes,
des mécanismes, une
anatomopathologie en cas de maladie organique,
des symptômes isolés et/ou regroupés
en syndrômes définis,
des formes cliniques et évolutives multiples,

des signes paracliniques -biologiques, imagerie
médicale-,
et répondant à un ou des traitements

médical, chirurgical,
kinésithérapique, orthophonique, etc. -
33

• Addendum

La maladie de Parkinson, la paralysie
supra-nucléaire progressive, latrophie
multisystématisée, la démence à corps de Lewy
comportent toutes un syndrôme parkinsonien. Mais
, pour autant, ce sont des maladies différentes,
dans leurs
causes, leurs mécanismes, leurs autres
symptômes, leur évolution et leurs
traitements. Certains médicaments, comme les
neuroleptiques par exemple, peuvent
provoquer un syndrôme parkinsonien,
réversible à
larrêt du traitement responsable. Il ny a là
aucune maladie évoluant pour son compte.
34

• CLINIQUE

CES HUIT SYNDROMES CLINIQUES correspondent aux
zones lésées décrites dans les stades de Braak
Première Réalité
35
Première Réalité
Lang A.E, Obeso J.A. Challenges in Parkinson's
disease Restoration of the nigrostriatal
dopamine system is not enough . Lancet Neurol.
2004 May. 3(5)309-16.
36

• CLINIQUE

CES HUIT SYNDROMES CLINIQUES correspondent aux
symptômes qui gênent la vie quotidienne de toutes
les personnes atteintes, chaque trouble étant
exprimé selon une intensité variable
Première Réalité
37
1. Moteur central ( triade classique ou
syndrôme parkinsonien) 3. Dysautonomique5.
Cognitif et Comportemental7. Sommeil
CLINIQUE
2. Moteur axial 4.
Sensitivo-sensoriel6. Humeur,
dépression8.Stress chronique
Première Réalité

• HUIT SYNDROMES CLINIQUES

38

• CLINIQUE

Le  syndrôme Parkinsonien  ou  triade
motrice classique  ou  syndrôme moteur
typique  ou encore  syndrôme extrapyramidal 
est le SEUL de ces huit syndrômes qui soit
purement relatif à un trouble de linitiation de
la commande motrice volontaire et de la
régulation des mouvements automatiques.
Première Réalité
39

• CLINIQUE

 Il ny a pas deux
Parkinson qui se ressemblent  NON! Cette
formule très classique est regrettable car
source derreur de compréhension ou
dinterprétation pour certains qui voient là la
description de maladies proches tout en étant
différentes et donc difficiles à comparer et à
classifier.
Deuxième Affirmation Classique
40

• CLINIQUE

Il ny a quune seule maladie de
Parkinson Ainsi, il ny a pas


dun côté, la MPI, Maladie de
Parkinson Idiopathique
( sans cause connue)
et de lautre des maladies de Parkinson
secondaires .

Deuxième Réalité
41

• CLINIQUE

Il ny a quune seule maladie de Parkinson de
causes multiples dont une parfois plus évidente


(toxiques, pesticides, métaux lourds) et



des maladies autres, qui ont en commun un
syndrome moteur parkinsonien
qui posent des problèmes de
diagnostic positif et différentiel
mais qui, à terme nont
rien didentique sur le plan clinique et évolutif
(Dans les cas insolubles, seule
lanatomopathologie cérébrale post-mortem

peut établir le
diagnostic...a posteriori)

Deuxième Réalité
42

• CLINIQUE

Il ny a quune seule maladie de Parkinson Ses
formes étiologiques, cliniques et évolutives sont
innombrables, combinant chaque symptôme de
chaque syndrôme à des degrés divers dexpression
phénotypique (extérieurement appréciable). Ce
trait est commun à toutes les maladies
polysymptômatiques.
Deuxième Réalité
43

• CLINIQUE

•  La maladie de Parkinson est une maladie
• qui commence par des troubles moteurs
• NON!
• Actuellement, cest lorsque le syndrôme
  parkinsonien ou triade motrice classique rend la
  MP évidente que le diagnostic est posé.
• 2. Ses huit syndromes font toute la richesse
  symptomatique de la MP
• et donc toute la difficulté de son
  diagnostic précoce.
• 3. On le sait, ce diagnostic est tardif au
  regard de lévolution de la maladie
• en général et intra-cérébrale en particulier.

Troisième Affirmation Classique
44

• CLINIQUE

Les premiers troubles de la maladie sont
variables et souvent peu spécifiques.
De ce fait, ils ne sont souvent rattachés à la
MP que secondairement . Il sagit le plus
souvent de troubles de lolfaction et de troubles
digestifs avec fréquente constipation
opiniâtre. Sy associent progressivement des
troubles du sommeil, de lhumeur, de la
régulation du stress, de discrets troubles
cognitivocomportementaux, et bien souvent, des
douleurs articulaires ou tendineuses sans cause
évidente.
Troisième Réalité
45

• CLINIQUE

 Les troubles de la triade motrice sont
prépondérants  NON ! Cette formule est source
ou signe de la focalisation sur ces problèmes
moteurs lors de la surveillance et du
traitement de la MP. Ne pas reconnaître de
prépondérance aux troubles moteurs ne signifie
pas pour autant nier le handicap et limpact des
difficultés de mobilité et de déplacement dans la
perte dautonomie progressive.
Quatrième Affirmation Classique
46

• CLINIQUE

• Les études de qualité de vie
• ont très clairement démontré
  
• que les troubles prépondérants chez les personnes
  atteintes
• sont en réalité dordre psychologique
• Avant tout se sentir un fardeau pour les siens
• 2. Mais aussi accepter difficilement la perte
  dénergie mentale et la fatigue anormalement
  démesurée qui sont source de désespoir, de honte
  et de repli sur soi-même, aboutissant au
  mal-être général

Quatrième Réalité
Leslie D Frazier Coping with disease-related
stressors in Parkinson's disease The
Gerontologist.  Feb 2000.Vol.40, Iss. 1-  53-64)
47

• CLINIQUE

•  La dépression est souvent associée à la maladie
  de Parkinson
• et la précède dans un certain nombre de cas,
• posant la question dun terrain favorisant 
• NON!
• Cette affirmation a, en pratique, deux
  conséquences très négatives
• La culpabilisation des personnes atteintes par
  rapport à leur entourage,
  (soit davoir favorisé lapparition de leur MP
  parce quelle étaient dépressives, soit davoir
   en plus  une dépression à faire subir aux
  leurs, soit de  ne pas être capable daccepter
  la MP sans, en plus, déprimer , soit souvent en
  fait toutes ces réactions mélangées)
• La honte de cet état dépressif aboutit à sa
  minimisation mal  avoué  en consultation, il
  naboutit de ce fait pas toujours à la prise en
  charge adéquate.

Cinquième Affirmation Classique
48

• CLINIQUE

• Les troubles de lhumeur et la dépression font
  partie intégrante de la MP ils ne
  sont pas ceux dune autre maladie surajoutée mais
  ils lui sont particuliers.
• Ces troubles précèdent de plusieurs années les
  signes moteurs.
• Les signes dépressifs réactifs à lannonce du
  diagnostic et à lacceptation de la maladie se
  surajoutent aux troubles dépressifs induits par
  la maladie en elle-même .
• Toutes les formes cliniques sont possibles et
  doivent être recherchées car elles ne se
  présentent pas systématiquement sous la forme
  dun tableau dépressif net mais elles peuvent
  aboutir à des troubles graves et/ou constants.
• La présence de ces troubles est auto-entretenue
  par le syndrôme de stress chronique dont ils sont
  à la fois des facteurs de développement et des
  conséquences

Cinquième Réalité
49

• CLINIQUE

• Les troubles de lhumeur et la dépression ne sont
  que partiellement levo-dopa sensibles
• Ces troubles peuvent fluctuer en phase de
  complications levo-dopa induites.
• Ils saggravent en cours de maladie
• Un état dépressif sévère peut être associé à une
  phase daggravation ou être
  lui-même apparemment source dune aggravation de
  létat maladif

Cinquième Réalité
50

• CLINIQUE

 Les troubles cognitifs sont tardifs et
inconstants  NON! Cette affirmation tend à
faire méconnaître ces troubles et à ne pas les
prendre suffisamment en charge
Sixième Affirmation Classique
51

• CLINIQUE

Les anomalies cognitives peuvent concerner
La mémoire (en particulier apprentissage dun
automatisme moteur) l'orientation
l'attention la concentration la
capacité d'apprentissage (de tout type) la
pensée abstraite le jugement le
langage
Sixième Réalité
52

• CLINIQUE

• Les troubles cognitifs sont présents plusieurs
  années avant lapparition des troubles moteurs et
  le diagnostic de MP.
• Ces troubles sont très fréquents mais
  généralement peu gênants
  et sont, de ce fait, souvent négligés par
  la personne atteinte, son entourage et le
  corps médical.
• Ils varient d'un individu à l'autre et peuvent
  même fluctuer dans le temps chez une même
  personne.
• 4. Ils ne dépendent pas toujours de la
  sévérité, ni de la durée de la maladie.

Sixième Réalité
53

• CLINIQUE

• Les troubles cognitifs les plus fréquents
  concernent la mémoire.
  Ils restent longtemps accessibles aux
  méthodes de réhabilitation cognitive
  ( récupération de linformation).
• Leur aggravation est souvent progressive et
  lente, plus rarement soudaine.
• 3. Ces troubles cognitifs ne sont que très
  partiellement Levo-Dopa-sensibles.

Sixième Réalité
54

• CLINIQUE

Seule une minorité (15 à 20) des personnes
atteintes développe, à un stade généralement
évolué de la maladie, des troubles cognitifs
beaucoup plus sévères qui peuvent aboutir au
stade ultérieur de DÉMENCE
très intenses troubles du comportement et de la
personnalié avec répercussions sociales
Sixième Réalité
55

• CLINIQUE

DÉMENCE PARKINSONIENNE
Inattention, bradyphrénie ( lenteur
intellectuelle), Inertie, Syndrôme
dysexécutif ( difficultés dans les tâches
exigeant planification, séquences et alternance)
et Atteinte mnésique ( de la mémoire)
caractérisée alors par une altération
de la récupération de linformation. Halluc
inations le plus souvent visuelles, parfois
auditives, ou olfactives
Sixième Réalité
56
TRAITEMENT
57

• TRAITEMENT

•  Le traitement de choix de la maladie de
  Parkinson est la Levo-Dopa 
• NON!
• Seul le  syndrôme Parkinsonien  dépend
  exclusivement de la Dopamine, et est
  seul sensible au traitement par la L-Dopa et par
  ses agonistes.
• 2. Sa sensibilité aux anti-cholinergiques est
  liée aux mécanismes intimes de
  cette régulation dopaminergique de linitiation
  motrice.

Affirmation Classique
58
Le traitement symptomatique

• TRAITEMENT

Réalité
59
Le traitement dopaminergique -- ne
 traite  pas la maladie-- ne soulage que les
symptômes moteurs -- représente actuellement
larme la plus efficace pour soulager ces
troubles -- doit être optimisé dans le but
dobtenir une meilleure efficacité avec le
moins deffets secondaires possibles à court,
moyen et long terme

• TRAITEMENT

Réalité
60
Le traitement dopaminergique optimisé
-- est un traitement correctement réparti sur
la journée
respectueux de la demi-vie ( durée
defficacité) de chaque médication et de chaque
association médicamenteuse utilisées-- évite au
maximum les variations de taux de dopaminergiques
au niveau
intra-cérébral, responsables des troubles
secondaires de type moteur (dyskinésies,
fluctuations on/off) et non moteurs (fluctuations
des autres symptômes, humeur, comportement,
douleurs, cognitifs)-- évite laugmentation
trop rapide des doses prescrites en utilisant
tout larsenal thérapeutique autre, médicamenteux
ou non

• TRAITEMENT

Réalité
61
LA NEUROSTIMULATION
ou électrostimulation cérébrale
profonde-- permet de soulager de façon notable
en réduisant les phases  off 
et les symptômes moteurs pendant ces
phases-- agit peu sur la phase  on  et sur
les autres symptômes-- ne concerne que 10 des
personnes atteintes-- est perçue comme
globalement satisfaisante à très
satisfaisante-- présente des contreindications
et des complications à propos desquelles
les patients sont avertis préalablement

• TRAITEMENT

Réalité
62

• TRAITEMENT

Réalité
Le traitement symptomatique non moteur (1) Les
thérapeutiques médicamenteuses adaptées à tous
les autres troubles (hypotension, constipation,
problèmes urinaires, troubles du sommeil) Les
techniques de réhabilitation physiques
kinésithérapie,orthophonie, orthoptie
psychologiques psychothérapie, relaxation.
cognitives travail sur la mémoire,
lattention.
63

• TRAITEMENT

Réalité
Le traitement symptomatique non moteur (2) Le  
stress management  prise en charge des
facteurs de stress chronique physiques et
psychologiques voir précédemment
personnels et familiaux aide psychologique,
sociale éducation thérapeutique
---- on naffronte bien que ce que lon
connaît ---- la personne malade ou son
accompagnant doivent bénéficier dune certaine
autonomie de gestion du traitement
médicamenteux pour ladapter aux
circonstances et événements particuliers
64

• TRAITEMENT

Réalité
Le traitement symptomatique non moteur (3) Les
techniques alternatives complémentaires ---
peuvent apporter un  plus  non négligeable à
certaines personnes --- ne doivent donc pas être
systématiquement rejetées sous prétexte de
non-reconnaissance officielle --- mais doivent
respecter les règles de base de toute
thérapeutique Ne pas être utilisées à la place
de traitements médicamenteux plus efficaces Ne
pas nuire Être dispensées par des personnes
reconnues dans leur profession et au fait des
données concernant la MPI et son évolution
65
Le traitement de la maladie(de ses causes
et/ou de ses mécanismes)

• TRAITEMENT

Réalité
66
Les traitements neuroprotecteurs testés jusquà
présentnont pas donné de résultats
suffisamment convaincants

• TRAITEMENT

Réalité
67
A ce jour, LINFLAMMATION MICROGLIALEreprés
ente une CIBLE THÉRAPEUTIQUE MAJEURE

• TRAITEMENT

Réalité
68
Les médications anti-inflammatoires,immuno-mod
ulatrices
et immuno-suppressives existent sur le
marché mais nont pas encore été testées en
essais cliniques multicentriques dans la MPI

• TRAITEMENT

Réalité
69
LA VRAIE PROBLEMATIQUE DE LAVENIR
Respecter un degré dactivation microgliale
suffisant pour assurer la survie et la défense
immunitaire neuronale Dépister la présence
déventuels facteurs pathogènes encore actifs et
les éliminer
TRAITEMENT
Réalité
70
CONCLUSIONS
71

MP-B
Le syndrome moteur de Parkinson n est que la
partie la plus visible et actuellement la plus
regardée
NeuroEvidence
dune maladie multisystème beaucoup plus
largement étendue
Recherche multidisciplinaire, coordonnée et suivie
la Maladie de Parkinson-Braak
Nouvelles stratégies thérapeutiques
Amélioration de la qualité de Vie
72
CHANGER nos BASES de REFLEXION
neurotransmetteurs ET neuroendocrines ET
neuroimmuns.
73
La meilleure diffusion des informations
médicoscientifiqueset leur prise en compte
multi- et inter-disciplinaireDes essais
thérapeutiques sur linflammation microgliale
Loptimisation des traitements dopaminergiques
FAVORISER
74
Un diagnostic plus précoceLe dépistage et le
traitement des facteurs pathogènesencore actifs
CONCEVOIR
75
Réflexion ...Espoir
76
Ce diaporama à visée publique ne reflète quune
très infime fraction des données exploitables
de la recherche internationale
77
De nombreuses autres données doivent être
plus largement diffusées Les hypothèses
dépassées doivent être totalement
abandonnées.
78
Les nouvelles données publiées doivent être une
à une intégrées au gigantesque puzzle
étiopathogénique de la MP
79

• Yo no busco, encuentro
• (Je ne cherche pas, je trouve)
• Pablo Picasso

80
FIN
PROVISOIRE
Bibliographie page suivante
81
BIBLIOGRAPHIE

• ANATOMOPATHOLOGIE
• Wakabayashi K, Takahashi H, Takeda S, Ohama E,
  Ikuta F.Lewy bodies in the enteric nervous
  system in Parkinson's disease.Arch Histol Cytol.
  198952 Suppl191-4.Wakabayashi K, Takahashi
  H, Ohama E, Takeda S, Ikuta F.Lewy bodies in the
  visceral autonomic nervous system in Parkinson's
  disease.Adv Neurol. 199360609-12.
• Wakabayashi K, Takahashi H.Neuropathology of
  autonomic nervous system in Parkinson's
  disease.Eur Neurol. 199738 Suppl 22-7.
• Takahashi H, Wakabayashi K.Related The cellular
  pathology of Parkinson's disease.Neuropathology.
  2001 Dec21(4)315-22. Takahashi H,
  Wakabayashi K.Controversy is Parkinson's
  disease a single disease entity?
  Yes.Parkinsonism Relat Disord. 2005 Jun11 Suppl
  1S31-7. .

82
BIBLIOGRAPHIE

• ANATOMOPATHOLOGIE
• Braak H, Braak E, Yilmazer D, de Vos RA, Jansen
  EN, Bohl J.Pattern of brain destruction in
  Parkinson's and Alzheimer's diseases.J Neural
  Transm. 1996103(4)455-90.
•  
• Braak H, Del Tredici K, Bratzke H, Hamm-Clement
  J, Sandmann-Keil D, Rub U.Staging of the
  intracerebral inclusion body pathology associated
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  Suppl 3III/1-5. Review.
• Braak H, de Vos RA, Bohl J, Del Tredici K.
• Gastric alpha-synuclein immunoreactive
  inclusions in Meissner's and Auerbach's plexuses
  in cases staged for Parkinson's disease-related
  brain pathology.Neurosci Lett. 2006 Mar
  20396(1)67-72. 

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  Poder fagocitario y movilidad de la microglia.
• Bol Soc Esp Biol Ano (1919) IX154-166.
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• Neurology. 1988 Aug38(8)1285-91.
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• The inflammatory response system of brain
• Implications for therapy of Alzheimer and other
  neurodegenerative diseases.
• Brain Res Brain Res Rev (1995) 21(2)195-218.

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  littérature)
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• The neuromythology of Parkinson's Disease.
• Parkinsonism Relat Disord. 2004 Jul10(5)319-22
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• Unmet medical needs in Parkinson's disease.
• Neurol. 2004 Jan 1362(1 Suppl 1)S1-8
• Lang A.E, Obeso J.A.
• Challenges in Parkinson's disease restoration of
  the nigrostriatal dopamine system is not enough
  .

85
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  littérature)
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  Parkinson's disease
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  Guridi J, Zamarbide I, Gironell A, Molet J,
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  disease a multicentre study with 4 years
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• Brain. 2005 Oct128(Pt 10)2240-9. 
• ETC.