HEPATITIDY (akutn

1
HEPATITIDY(akutní a chronické, epidemiologie,
klinické obrazy, lécba, opatrení, indikace k
ockování)

• Aster V., III. klinika infekcních a tropických
  nemocí, I. LFUK, FN Na Bulovce, Praha

2

• O.L.
• Chirurgie
• Interna
• Infekce
• Interna
• (chirurgie)

3
První kontakt s pacientem a posouzení J.T.

• Bilirubin (jediný funkcní test)
• ALT (specifický t.)
• AST (nespecifický, nekróza, ischémie)
• GMT (cholestáza, steatóza, maligní obstrukce)
• ALP (nespecifický, isoenzymy jaterní, kostní,
  strevní)
• cholestatický ikterus x obstrukcní ikterus

4
První kontakt s pacientem s hepatopathií a
posouzení jaterních funkcí

• Hledisko klinické
• encefalopathie
• ikterus
• ascites
• koagulopathie
• (foetor)
• známky chronické jaterní léze (pavoucky,
  Dupuytrén kontr., caput medusae, palm. erytém,
  snížená muskulatura..)

• Hledisko laboratorní
• protrombinový cas, INR, AT III, CHS, bilirubin,
  CB, albumin, NH3...

5
Základní dif. dg. ikteru a základní dif. dg.
postupy

• Obstrukcní J.T., mocbili,ubg, sono
  (ERCP, PTC)
• Parenchymatózní J.T., K.O.-MCV, elfo bílkovin,
  HBsAg, anti-HAV IgM, anti HCV,sono (C.T.),
  (anti-HEV, anti-HDV, CMV, EBV, serologie
  leptospiróz, serologie enteroviru, serologie
  tkánových helmintóz, serologie amébózy,
  autoprotilátky LKM-1, AMA, ASMA, ANA,
  alfa-1-fetoprotein, ceruloplasmin, med v moci,
  alfa-1 antitrypsin, jat. biopsie)
• Hemolytický J.T., K.O. retikulocyty
  (osmotická rezistence erytrocytu, Coombsuv test)

6
Výskyt virových hepatitid v C.R. v posledních 10
letech (EPIDAT)
7
Výskyt virových hepatitid C.R.
94
98
96
95
97
99
00
01
02
03
8
Etiologie virových hepatitid (heparnaviry,
hepadnaviry)

• VHA.RNA (picornaviry)
• VHB.DNA
• VHC.RNA (flaviviry)
• VHD.RNA (inkompl.)
• VHE.RNA
• VHF.DNA?
• VHG.RNA (flaviviry)

9
V.H.-rozdelení dle zpusobu prenosu

• A,E,F
• prenos fekorální
• inkub. doba 2 t. až 4 t.
• do chronicity neprechází

• B,C,D (G,sen-V, TTV)
• prenos parenterální
• inkub. doba 6 t. až 6 m.
• možný prechod do chronicity

10
Prubehy virových hepatitid

• Inaparentní
• Asymptomatický
• Anikterický
• Ikterický
• Cholestatický
• Fulminantní
• (subakutne fulminantní)

11
Virová hepatitis A

• 28 nm v prumeru
• virus identifikován v r. 1973
• 1 typ viru, 4 genotypy, velmi antigenne podobné,
  proto infekce jedním genotypem zajištuje imunitu
  k jiným genotypum
• diagnostický test dostupný v r. 1975
• detekce viru v krvi a ve stolici 2 týdny pred
  nástupem žloutenky a 8 dní následujících
• interhumánní prenos pri úzkém kontaktu nebo
  kontaminovanou vodou, potraviny (tepelne
  nezpracované)

12
Virová hepatitida A

• promorenost populace USA 38, C.R. 27
• inkub. doba 15-50 dní
• virus se replikuje v játrech. Byl identifikován i
  v jiných orgánechlymfatické uzliny, slezina,
  ledviny
• prímý cytopatický efekt viru - v soucasnosti se
  zpochybnuje (existují konfliktní studie o roli
  NK bunek v patogenezi VHA)

13
Virová hepatitida A

• Klinický prubeh
• u dospelých castejší žloutenka, u detí 90
  anikterický
• na zacátku ikterické fáze - typické zlepšení
  prodromálních symptomu
• do 16 prologované prubehy
• do 10 bifázické prubehy
• akut. fáze muže vyvolat autoimunní hepatitis,
  vaskulitis, renální dysfunkce, zmeny EKG
  (bradykardie, prodloužený interval P-Q)

14
Virová hepatitida A

• Diagnóza
• ALT 100x zvýšeny
• bilirubin nad 40umol/l.ikterická hepatitis
• albumin bývá normální
• IgM anti-HAV (vymizí do 6 m. u 75 prípadu)
• detekce viru ve stolici
• IgG anti-HAV persistují dlouhodobe

15
Virová hepatitida A

• Histologie
• biopsie se neprovádí, nekterí autori u jaterního
  selhání
• bodovité nekrózy s mononukleární portální a
  periportální bunecnou infiltrací

16
Virová hepatitida A

• Prubeh a prognóza
• jaterní selhání 0,14-0,35 (hospitalisovaných,
  letalita ve veku nad 40 let1,1-2). Rizika
  chronická VHB, pacienti s dobre kompenzovanou
  chronickou hepatopathií-dobrá prognóza x pacienti
  s limitující rezervou. Vyšší riziko alkoholici,
  fyzická námaha, celková anestézie. HIVnemají
  horší prubehy, ale pretrvávají až léta IgM
  pozitivní.

17
Virová hepatitida A

• Terapie
• vetšina pacientu nevyžaduje hospitalizaci (x v
  C.R.)
• klidový režim (nezkracuje prubeh hepatitidy, ale
  po fyzické námaze popsána selhání)
• symptomatická (dle potreby-i.v. tekutiny,
  nutrice)
• dieta
• subaktuní jat. selhání-transplantace
• cholestáza - ? Steroidy ?
• svedení- cholestyramin
• vynechání zbytné medikace
• sledování koagulacních f., glykémie
• vitamin K

18
Virová hepatitida A

• Prevence
• pasivní imunizace imunoglobulin-imunita za 3-5
  dní, trvá 2-3 mesíce
• aktivní imunizace inaktivovaná vakcína
  (Havrix, Avaxim) - serokonverse 99 ockovaných,
  lokální reakce30, subfebrilie, cephalea a
  malátnost do 10. Imunita 5-10 let.

19
Virová hepatitida E

• RNA, calicivirus, 32nm v prumeru
• ruzné kmeny, lišící se geografickou distribucí
  (asijský, africký, mexický), mají jeden hlavní
  epitop.zkrížená imunita je pravdepodobná)
• epidemie v Indii, Cíne
• výskyt v Evrope 5,7 (veková skupina 60-70 let)
• USA vyšší výskyt u homosexuálních mužu (16) a
  i.v. toxikomanu (23)
• prenos fekorální, identifikován u hlodavcu (role
  v prenosu?)
• infekce prímým kontaktem (výskyt v
  domácnosti)-méne casto
• nebezpecná pro gravidní mortalita 0,5-4, ve
  2. A 3. Trimestru 20-25!!!

20
Virová hepatitida E

• inkub. doba 15-65 dní
• klinické príznaky jako u VHA, vymizí do 6 týdnu,
  cholestáza u dospelých je castejší (20-25)
• nezanechává chronické následky
• Dg. Elisa IgM, IgG, PCR
• histologie- castejší cholestáza, po úzdrave-
  návrat k norme
• Prognóza mortalita 0,5-4, gravidní ve 2.-3.
  Trimestru až 42 (Etiopie).
• Terapie, prevence symptomatická, efekt
  imunoglobulinu nebyl zatím stanoven studiemi.
• Vakcína - ve vývoji, je zatím efektivní u opic.

21
Virová hepatitida B

• Hepadnavirus (Daneho cástice) 42mm v prumeru
• produkuje 22nm subvirové filamentózní a sférické
  cástice, obsahující jen obalové proteiny
• solubilní precore polypeptid.modifikován na
  solubilní protein (HBeAg) a core protein (HBcAg)

22
Virová hepatitida B

• Epidemiologie 300 miliónu HBV nosicu250 tis.
  zemre.
• Prevalence 0,1-2 (USA, Kanada, Západní
  Evropa)x10-20 (J.V. Asie, Cína, subsaharská
  Afr.)
• 90 akvírováno perinatálne (vyspelé
  zeme-nejcasteji i.v. toxikomani, sexuální prenos)
• riziko prenosu transfuzí 1 63 000,
  perinatálne 90 (HBe matky),
• riziko prechodu do chronicity 90 u
  perinatálních infekcí, 20-50 u detí (1-5 let),
  méne než 5 u dospelých

23
Virová hepatitida B

• Patogeneze HBV není cytopatický virus. Jaterní
  poškození-imunologickými mechanismy-cytotoxické
  T-lymfocyty-lýza infikovaných hepatocytu.
  Pacienti s fulminantními prubehy casto nemají
  známky HBV replikace, nekterí mohou být HBeAg
  negativní. Chybí korelace mezi V.L. a závažností
  jaterního poškození. Cytopatický efekt se muže
  projevit u extrémne vysokých VL u pacientu po
  transplantacích. Virové mutanty-mohou modulovat
  prubeh onemocnení.

24
Virová hepatitida B

• Klinické prubehy
• akutní hepatitida 30 ikterických, akutní
  jaterní selhání 0,1-0,5
• chronická hepatitida
• extrahepatální manifestace sérová nemoc,
  polyarteritis nodosa, glomerulonefritida
• HIVvyšší HBV DNA, nižší HBeAg serokonverze,
  zvýšené riziko Ci
• alkoholici casteji Ci, HCC
• koinfekce VHB, VHC castejší HCC, nižší VL HBV
  (HBV replikace je potlacena HCV)

25
Virová hepatitida B - serologické markery
26
Virová hepatitida B

• Histologie acidofilní degenerace hepatocytu,
  fokální lobulární nekrózy, cholestáza,
  premostující nekrózy (težké prubehy).
  CPH,CAH-ruzné fáze nemoci u stejného pacienta.
  Noveji- grading a staging.

27
Chronické hepatitidy histologická klasifikace

• GRADING -aktivita

• STAGING -dosažený stav

28
Semikvantitativní grading chronických hepatitid
(Scheuer, P.J., 1991)
29
Semikvantitativní staging chronických hepatitid
(Scheuer, P.J.,1991)
Stupen
Fibróza
30
Virová hepatitida B

• Prognóza chronické hepatitidy (trvání 5
  let)
• CHVHB..Ci12-20
• Kompenzovaná Cidekompenzovaná Ci20-23
• Kompenzovaná Ci.HCC6-15
• CHVHBriziko úmrtí na jaterní onem.40muži,
  15ženy (cínská studie)

31
Vývoj HCC u kompenzované jaterní Ci
32
Prežití u jaterní Ci
33
VHB-terapie

• Interferony (alfa), pegylované interferony
  antivirový, antiproliferativní a imunomodulacní
  efekt.
• Vymizení HBeAg 30-40
• Vymizení HBsAg 5-10
• Nejlepší odpoved na lécbu nízká HBV DNA a
  aktivní zánet (ALT 3x zvýšené), ženy, akvizice
  infekce v dospelosti, absence HIV a HDV infekce

34
Vážné nežádoucí úcinky interferonu

• Klinické
• Jaterní dekompenzace
• Neuropsychiatrické (deprese, psychózy,
  suicidiální tendence)
• Krvácení
• Srdecní dysrytmie
• Kardiomyopatie
• Hypotense
• Akutní renální selhání
• Retinopatie
• Hluchota
• Plicní intersiciální fibróza

• Laboratorní
• Neutropenie
• Trombopenie
• Anémie
• Hyperfunkce thyreoidey
• Hypofunkce thyreoidey

35
VHB-terapie

• Kortikoidy jen v akutní fázi cholestatická
  forma
• Protivirové preparáty
• LamivudineHBeAg clearance 0-12 (rezistentní
  mutanty po 2 letech)
• Famciclovir
• Entecavir (zatím studie, perspektiva u rezistencí
  na lamivudine)
• Transplantace jater pri dlouhodobé
  imunoprofylaxi HBIG-50 5-leté prežití

36
VHB - imunizace

• Pasivní HBIG (Hepatect i.v.)
• Aktivní Rekombinantní vakcína (Engerix i.m.)
  protektivní hladina 10 IU/l
• 95 responderu po 3 dávkách základního
  ockovacího schematu (60 nad 60 let, 40
  dialyzovaní, 80 transplantovaní).
  Non-responderi 1-3 aditivní dávky (další dávky
  jsou bez benefitu)

37
Virová hepatitida D

• HDV defektní virus
• Infekce VHD je úzce spojena s infekcí VHB, vždy
  se jedná o duální infekci
• delta agens HDAg a HBV obalové proteiny
• 5 HBV nosicu je infikováno HDV
• Výskyt celosvetový,castý u i.v. toxikomanu

38
Virová hepatitida D

• Chronická HBV a HDV infekce HBV replikace je
  suprimována
• Koinfekce prubeh akutní hepatitidy u koinfekce
  je stejný jako u monoinfekce HBV, prechod do
  chronicity není castejší.
• Superinfekce u nosice HBV-težká akutní
  hepatitida, nebo exacerbace preexistující CHVHB.
• Dg. Elisa IgM, IgG (vysoké u chronických
  pacientu ve stadiu zvýšené replikace), detekce
  antigenu VHD nespolehlivá (imunoklomplexy), HDV
  RNA, PCR
• Terapie odpoved na IFN pochybná, dopor. vyšší
  dávky. Virostatika nemají zretelný efekt
  (ribavirin, suramin, foscarnet)
• Prevence vakcinace proti VHB

39
Virová hepatitida C

• Celosvetove infikovaných 150 mil.
• RNA flavivirus, 50nm v prumeru, objeven 1989
• Virová heterogenita 6 genotypu a 80 subtypu.
  Genotypy se liší závažností prubehu, prechodem do
  Ci a odpovedí na th. IFN. Quasispecies-mutanty v
  prubehu chronické infekce.
• Patogeneza HCV pravdepodobne necytopatogenní
  virus, vetšina onemocnení prejde do chronického
  stadia, mechanismy persistence nejsou t.c.
  objasneny, jedním z duvodu je strategie genetické
  variace HCV, náhodné mutace viru-hypervariabilní
  oblasti obalových glykoproteinu-teoreticky
  nevysvetlují, proc imunitní systém nedokáže
  rozpoznat tyto oblasti. Protilátky se cástecne
  podílejí na vyloucení viru, ale nemají
  protektivní charakter. T-helper lymfocyty se
  zrejme podílí na HCV clearance.

40
Virová hepatitida C

• Histologie zánet v portální oblasti, lymfoidní
  agregáty, mírné periportální piecemeal nekrózy,
  muže být prítomna steatóza, apoptóza, mírný
  lobulární zánet. V pozdejších stádiích portální
  fibróza, porto-portální fibróza, porto-centrální
  fibróza. Premostující nekrózy nejsou casté.
• Epidemiologie prenos parenterální, zpusob
  akvizice nejasný u 20-30 prípadu. Krevní
  prevodykrevní deriváty-méne casto z duvodu nízké
  virémie, v ére pred testováním pravdepodobnost
  prenosu HCV transfuzí1-19,(pozn. krev v C.R.
  testována na anti-HCV, HBsAg, HIV, syfilis, ALT),
  i.v. toxikomani (intranasální aplikace kokainu),
  další rizikové skupiny hemofilici, pacienti s
  thalasémií, hemodialyzovaní, transplantovaní,
  alkoholici, pacienti po vetších chirurgických
  výkonech, osoby s více sexuálními partnery.
  Riziko po zdravotnický personál je nízké.

41
Pravdepodobnost akvizice infekce po poranení
jehlou od pozitivního pacienta
42
Virová hepatitida C

• Epidemiologie
• sexuální prenos pri nechráneném styku 5-10,
  virus je méne sexuálne prenosný, než HBV nebo
  HIV.
• Vertikální prenos méne, než 6 ( vyšší u
  vysokých VL a u HIV(36).
• Prenos slinami nebo pokousáním vzácný.
• HCV zachycen v materském mléce, ale prenos
  kojením nebyl popsán
• Geografická distribuce globální 3, USA 1,8,
  C.R. 0,5(odhad), Egypt15(koincidence se
  schistosomiázou)
• nejfrekventnejší genotypy v USA a západní
  Evrope1a,1b,2a,2b,3a. Východní a jižní Evropa
  1b. Typy 1a a 3a castejší u i.v. toxikomanu v
  Evrope.

43
Akutní virová hepatitida C

• 15 ikterických forem
• Inkub. doba 6t. až 24(12)t. (muže být kratší pri
  masivní inokulaci.
• prubeh vetšinou lehký, subklinický
• transaminázy zvýšeny vetšinou do 10-ti násobku
  normálních hodnot

44
Chronická virová hepatitida C

• 85 vyšší transaminázy po 12 mes.
• oligosymptomatický prubeh (únava)
• ALT 2-8x zvýšeno nebo normální
• 30prechod do Ci po 20-30 letech
• VHC-jedna z hlavních prícin úmrtnosti v západních
  zemích
• ve srovnání s CHVHB vývoj PHC prakticky vždy v Ci
• mimojaterní projevy podobné jako u VHB

45
Dg. VHC

• ELISA III.generace (falešne pozitivní výsledky u
  AIH x prítomnost autoprotilátek u HCV infekce).
  Pozitivita za 7-8 týdnu po infekci. Konfirmacní
  testy.
• PCR HCV RNA - vcetne kvantitativního testu (pozor
  na spolehlivou laborator!!)
• genotypizacegenotyp 1, non-genotyp 1
• biopsie castý nesoulad mezi histologickým a
  biochemickým nálezem (20 pacientu s Ci má
  konstantne normální hodnoty J.T.)

46
VHC- doporucení EASL
(The European Association for the Study of the
Liver)- screening bežné populace není
doporucován, doporuceno vyšetrovat

• osoby, které mely TRF pred r. 1991
• hemofiliky
• hemodialyzované pacienty
• deti HCV matek
• pacienty s anamnézou i.v. toxikomanie
• dárce orgánu

47
VHC - terapie(vyšetrení)

• Akutní VHC nekterí autori doporucují IFN, v
  soucasnosti pri 4 mesícním pretrvávání pozitivity
  HCV
• Chronická VHC Dg. nutno potvrdit PCR, pri
  negativite opakovat vyšetrení k vyloucení
  intermitentní virémie. Další testy J.T.,
  albumin, K.O., protrombin, autoprotilátky,
  protilátky proti štít. Žl., event. zvážit testy
  na VHB, VHA, HIV, USG, ?biopsie?, alfa-fetoprotein

48
VHC - protivirová terapie

• CHVHC - indikace k protivirové lécbe nejsou zcela
  jednotné
• biochemická odpoved
• histologická odpoved
• ETR (early treatment response) - 3 mesíce po
  zahájení lécby
• SR (sustained response) - 6 mesícu po ukoncení
  terapie

49
VHC - protivirová terapie

• Kontraindikace terapie IFN u VHC
• závažné deprese, Ci Childs B/C, autoimunní
  hepatitida, hyperfunkce thyreoidey, onemocnení
  koronárních tepen, ?transplantace ledvin?,
  gravidita, epilepsie, DM/retinopatie, aktivní
  alkoholismus nebo drogová závislost, težká
  trombopenie, leukopenie, anémie, vysoké titra
  autoprotilátek, biochemické známky hyperfuknce
  thyreoidey

• Interferon alfa - subkutánne, 85 pacientu má
  nežádoucí úcinky, prerušení lécby 2-10

50
Child-Pugh klasifikace chronického jaterního
onemocnení

• Skore
  narustajících abnormalit
• Kritéria 1
  2 3
• Encefalopatie (stupen) žádná
  lehká strední
• Ascites neprítomen
  mírný strední
• Bilirubin (umol/l) do 35
  35-50 více než 50
• Protrombinový cas (s) 1 až 4 4
  až 10 více než 10
• Totální skore 5 až 6
  7 až 9 10 až 15
• Child grade ekvivalent A
  B C
• Mortalita () 29
  38 88

51
Protivirová terapie

• Ruzná shemata lécebných režimu u IFN naivních
  pacientu, lécba relapsu, lécba Ci, lécba
  non-responderu, deti, HIV, transplantace jater
• Ruzná lécebná schemata u jednotlivých skupin
• Genotyp 1 IFN alfa ribavirin nebo pegylovaný
  IFN (vetvený nebo nevetvený) ribavirin 48 týdnu
• Genotypy non-1 24 týdnu
• monoterapie IFN nebo ribavirinem možná pri
  kontraindikacích, ale málo úcinná.
• Jiné léky IFN beta, amantadin, thymosin

52
Virová hepatitida G

• HGV (GB virus-C), objeven r.1995 (chirurg s
  akutní hepatitidou, iniciály GB)
• .RNA flavivirus, 25 homologie s VHC
• prenosný parenterálne
• výskyt C.R.-prvodárcianti E2 16,3, PCR HGV
  14,6 (König 2001)
• obal obsahuje proteiny E1 a E2 (význam v
  diagnostice)
• 3 genotypy 1(západoafrický), 2(severoamerický a
  evropský), 3(asijský)
• puvodne byl spojován s virovou hepatitidounonA-non
  E, ale jeho vztah k jaternímu onemocnení nebyl
  potvrzen, zároven nebyl potvrzen jeho vztah k
  nefritide nebo aplastické anémii. nevinný
  virus, virus hledající si svoji nemoc
• Dg. anti-E2 Elisa nebo PCR (protilátky mají
  protektivní efekt)
• zvažuje se benefit koinfekce HGV a HIV

53
Dekuji za pozornost a teším se na živou diskusi a
zejména na dotazy, na které budu znát odpoved.