Radiacn

1
Radiacní patofyziologie

• Jirí Vácha

2
Prehled témat

• 1. Jednotky v radiobiologii
• 2. Postradiacní zmeny na úrovni molekulární
• Vznik volných radikálu po ozárení a jimi
  zpusobené poškození
• Vliv ionizujícího zárení na nukleové kyseliny
• Rozvoj postradiacní molekulární odpovedi
• 3. Úcinek ionizujícího zárení na bunku
• Úcinky deterministické a stochastické
• Radiosenzitivita bunek
• Vyvolání mutací
• Genových chromozomových
• V bunkách germinativních - somatických
• Reparace

3

• 4. Úcinek na tkáne podle jejich cytokinetických
  parametru. Aktivace cytokinu
• 5. Úcinek na celý organizmus
• Úcinky deterministické
• Akutní nemoc z ozárení
• Akutní lokalizované poškození
• Poškození plodu in utero
• Pozdní nenádorová onemocnení
• Úcinky stochastické
• Zhoubné nádory
• Genetické úcinky
• 6. Ekologické a preventivní aspekty radiace

4
1. Jednotky v radiobiologii
Velicina Dríve Nyní
Aktivita materiálu Ci Bq s-1
    1 Ci 3,71010 Bq 37GBq
Expozice R bez jména
    coulomb/Kg 3876 R
Absorbovaná dávka rad Gy J/Kg
    1 Gy 100 rad
Dávkový ekvivalent   Sv GyQ
  Napr. pro neutrony Q 10
    bude dávkový ekvivalent 1 Gy...10 Sv
5
2. Postradiacní zmeny na úrovni molekulární

• Metodologický vztah mezi radiobiologií a
  molekulární biologií

6
Vznik volných radikálu po ozárení a jimi
zpusobené poškození

• Stabilizované molekulární poškození
• Excitace a ionizace cílových molekul je rídká
• Hlavne radiolýza vody ? volné kyslíkové radikály,
  hl. hydroxylový OH?
• Kaskáda degrace organických molekul ?
  malondialdehyd (marker)
• Lipidový radikál ? poškození membrán ? vtok Ca ?
  smrt bunky
• Reakce s aminokys. zbytky bílkovin ? ztráta
  funkce, hydrofobie a agregace bílkovin

7
Vliv ionizujícího zárení na nukleové kyseliny

• Reakce s deoxyribózou a bazemi DNA
• Zlomy jednoho retezce snadnejší možnost
  reparace nové vazby retikulace ? smrt bunky
• Zlomy obou retezcu ? chromozomální zlom
• Bodové mutace jednotlivých nukl. páru (konverzce,
  delece, adice), chromoz. mutace (napr.
  translokace)
• Poškození kódu ? tvorba supresorových proteinu ?
  zpomalení syntézy DNA

8
Rozvoj postradiacní molekulární odpovedi

• Ozárení ? indukce exprese rady genu (bunecná
  stresová reakce)
• Mechanizmus této reakce ovlivnení signálních
  drah bunky
• Klasická cesta
• Aktivace membránového receptoru s kinázovou
  aktivitou v neprítomnosti ligandu (zárení
  inaktivuje membránovou fosfatázu ? aktivace
  receptorové kinázy bez ligandu)
• Aktivace nukleárního transkripcního faktoru NF-?B
  (? exprese zánetlivých mediátoru, chronický
  zánet)

9

• Neopravené úseky DNA ? aktivace transkripcního
  faktoru TP53 ? exprese dalších genu ? blokáda
  cyklu v G1/S a G2/M fázi, apoptóza
• Aktivace transkripce rychle reagujících genu
  (TF onkogenní povahy) ? spuštení genu sekundární
  odpovedi (TNF?, bFGF, TGF?) ? chron. zánet,
  fibrotizace tkání

10
3. Úcinek ionizujícího zárení na bunku

• Úcinky deterministické a stochastické

11
(No Transcript)
12
(No Transcript)
13
Radiosenzitivita bunek

• Pravidlo Bergonié Tribondeau (rychlost delení,
  diferenciace)
• Obnovné bunecné systémy, kmenové bunky
• Embryonální i postnatální rust
• Výjimka periferní lymfocyty hynou apoptózou

14
Vyvolání mutací
15
Vyvolání mutací
16
(No Transcript)
17
(No Transcript)
18
Úcinky zárení na genetický aparát bunky
(deterministické, stochastické)
MUTACE GERMINATIVNÍCH BUNEK? DEDICNÁ NEMOC SOMATICKÝCH BUNEK ? ZÍSKANÁ NEMOC
Genové Monogenní nemoci (Multigenní nemoci (dispozice)) Malignity (napr. supresorové geny RB) Mnohé tyto mutace jsou zrejme neduležité Malignity (supresorové geny i onkogeny myc, ras...)
Chromozomové Zánik gamet, sterilizace individua Potraty Perinatální úmrtnost Vrozené malformace Malignity (napr. supresorové geny) Dvojitý nereparovaný zlom dvoušroubovice DNA, prícná vazba ? zánik bunek ? depopulace tkání (také embrya) Malignity (supresorové geny, onkogeny)
19
Reparace

• Indukce reparacních systému DNA
• excizní reparace endonukleáza, DNA polymeráza,
  ligáza
• rekombinacní reparace
• atd.
• Úcinek nízkého dávkového príkonu a frakcionace
  (hyperfrakcionace šetrí nedelící se tkán)

20
4. Úcinek na tkáne podle jejich cytokinetických
parametru. Aktivace cytokinu

• Klasicky rozhodují v reakci tkáne na ozárení
  cytokinetické parametry tkáne (praktikum)
• Dnes i úloha cytokinu komunikace mezi
  imunitními bb., stromálními bb., funkcními bb. a
  fibroblasty. Adhezívní molekuly
• Zárením se aktivují bežné cytokiny jako u
  zánetu, hojení ran, infekcí a šoku
• Prozánetlivé IL-1, IL-6, TNFa... ? aktivované
  imunitní bunky
• Akutní fáze zánet
• Profibrogenní IL-1, IL-4, PDGF, TGFß, TNFa... ?
  makrofágy a stromální bb.
• Chronická fáze fibróza (? matrix,
  metaloproteinázy, fibrocyty, kolagen) ?
  konstrikce, snížení prokrvení a metabolizmu, až
  selhání orgánu (napr.plic, streva, kuže)

21
5. Úcinek na celý organizmus

• Úcinky deterministické
• Akutní nemoc z ozárení
• Klinická forma Stupen
• Drenová 3.-6. týden 1-10 Gy težký 4 - 6
• Strevní 4 -7 dní 10-80 Gy velmi težký 6 ?
• Neurovask. hod.-dny 80 Gy

22

• Akutní lokalizované poškození
• Do 1 roku po ozárení. Prechodný ci trvalý útlum
  ci zánik funkce orgánu, hl. obnovných bunecných
  systému (dren, lymfatické orgány, varlata,
  strevo)
• Psychologické úcinky
• Poškození plodu in utero

23
Pozdní nenádorová onemocnení

• Po létech po ozárení, charakter reparacních
  procesu
• Plíce, ledviny, gonády, endokrinní a smyslové
  orgány
• Fibróza vnitrních orgánu (se strikturami
  v plicích a GI)
• Demyelinizace
• Konstriktivní perikarditis

24
Úcinky stochastické

• Zhoubné nádory
• Mezi 10. - 30. rokem po ozárení
• Genetické úcinky
• Viz shora tab. Úcinky zárení na genetický aparát
  bunky (stochastické)

25
(No Transcript)
26
6. Ekologické a preventivní aspekty radiace