La sindrome ansioso-depressiva

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La sindrome ansioso-depressiva

• Sintomi clinici in cerca dautore

Pasquale Parise, 2006, corso ECM, Roma
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Medically Unexplained Symptoms
(MUS)

• Ogni anno negli USA vengono fatte circa 400
  milioni di visite di medicina generale e in circa
  la metà dei casi si possono rilevare sintomi
  somatici senza una base organica accertabile

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MUS in U.S.A
Kroenke K, 2003
4
MUS e Sintomi Dolorosi
Kroenke K, 2003
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• In U.S.A. la medicina generale viene definita
  come
• Americas Hidden Mental Health Network

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MUS e Sindrome Ansioso-Depressiva

• In un campione di più di 50.000 pazienti presi
  dagli ambulatori di medicina generale con sintomi
  somatici si evidenziava una forte correlazione
  tra questi e aspetti depressivo-ansiosi (Haugh TT
  et al, Psycos. Med. 2004)
• In uno studio svolto in 15 paesi diversi, il
  World Health Organization Cross-National Study in
  Primary Care, veniva fuori una evidente
  associazione tra lamentele somatiche, depressione
  a ansia (Simon GE et al, N Engl J Med, 1999)
• In uno studio multicentrico di tipo
  osservazionale (88 investigatori per 7 paesi
  dellAmerica Latina) su 989 pz con diagnosi di
  Depressione Maggiore più del 70 del campione
  presentava una sintomatologia somatica rilevante
  (Munoz et al, J Affect Disord, 2005)

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MUS e medicina di base

• Si ritiene che il 50-70 dei pz depressi che
  afferisce agli ambulatori dei medici di base
  riferisca prevalentemente sintomi somatici.
• Vi sono alcuni studi che evidenziano come il
  medico di base riconosca un pz depresso nel 77
  dei casi in cui questi presentino sintomi
  affettivi e comportamentali, e solo nel 23 dei
  pz che riportano sintomi somatici (Kirmayer LJ et
  al, Am J Psychiattry,1993)

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Criteri diagnostici per la Depressione Maggiore
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Criteri diagnostici per la Distimia
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Depressione Maggiore per il DSM-IV

• Cinque o più dei seguenti sintomi sono stati
  contemporaneamente presenti durante un periodo di
  2 settimane e rappresentano un cambiamento
  rispetto al precedente livello di funzionamento
  almeno uno dei sintomi è costituito da umore
  depresso o perdita di interesse o piacere.
• a) Umore depresso per la maggior parte del
  giorno, quasi ogni giorno, come riportato dal
  soggetto o come osservato da altri.
• b) Marcata diminuzione di interesse o piacere per
  tutte, o quasi tutte, le attività per la maggior
  parte del giorno, quasi ogni giorno.
• c) Significativa perdita di peso, in assenza di
  una dieta, o significativo aumento di peso,
  oppure diminuzione o aumento dell'appetito quasi
  ogni giorno.
• d) Insonnia o ipersonnia quasi ogni giorno.
• e) Agitazione o rallentamento psicomotorio quasi
  ogni giorno.
• f) Faticabilità o mancanza di energia quasi ogni
  giorno.
• g) Sentimenti di autosvalutazione oppure
  sentimenti eccessivi o inappropriati di colpa
  quasi ogni giorno.
• h) Diminuzione della capacità di pensare o
  concentrarsi, o difficoltà a prendere decisioni,
  quasi ogni giorno.
• i) Ricorrenti pensieri di morte, ricorrente
  ideazione suicida senza elaborazione di piani
  specifici, oppure un tentativo di suicidio o
  l'elaborazione di un piano specifico per
  commettere suicidio.

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Disturbi Somatoformi
La caratteristica dei Disturbi Somatoformi è la
presenza di sintomi fisici che fanno pensare ad
una condizione medica generale, ma che invece non
sono giustificati da una condizione medica
generale, dagli effetti di una sostanza o da un
altro disturbo mentale. I sintomi causano
significativo disagio o compromissione nel
funzionamento sociale, lavorativo o in altre
aree. Differiscono dai fattori psicologici che
influenzano le condizioni mediche per il fatto
che non vi è alcuna condizione medica generale
diagnosticata

• Disturbo di Somatizzazione
• Disturbo di Conversione
• Disturbo Algico
• Ipocondria
• Dismorfismo Corporeo
• Disturbo Somatoforme Indifferenziato

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Disturbo di Somatizzazione

• Il paziente con disturbo di somatizzazione, così
  come viene descritto dal DSM-IV, presenta "una
  storia di molteplici lamentele fisiche,
  cominciata prima dei trenta anni, che si
  manifesta lungo un periodo di numerosi anni, e
  che conducono alla ricerca di trattamento o
  portano a significative menomazioni nel
  funzionamento sociale, lavorativo, o in altre
  aree importanti."
• Per una diagnosi di disturbo di
  somatizzazione occorre che i seguenti gruppi di
  sintomi siano stati presenti in qualche momento
  nel corso del disturbo
• 1) quattro sintomi dolorosi una storia di dolore
  riferito ad almeno quattro localizzazioni o
  funzioni (per es. testa, addome, schiena,
  articolazioni, arti, torace, retto, dolori
  mestruali, dolori nel rapporto sessuale o durante
  la minzione)
• 2) due sintomi gastro-intestinali una storia di
  almeno due sintomi gastro-intestinali in aggiunta
  al dolore (per es. nausea, meteorismo, vomito al
  di fuori della gravidanza, diarrea oppure
  intolleranza a numerosi cibi diversi)
• 3) un sintomo sessuale una storia di almeno un
  sintomo sessuale o riproduttivo in aggiunta al
  dolore (per es. indifferenza sessuale,
  disfunzioni dell'erezione o dell'eiaculazione,
  cicli mestruali irregolari, eccessivo
  sanguinamento mestruale, vomito durante la
  gravidanza)
• 4) un sintomo pseudo-neurologico una storia di
  almeno un sintomo o deficit che fa pensare ad una
  condizione neurologica non limitata al dolore
  (sintomi di conversione, oppure alterazioni della
  coordinazione o dell'equilibrio, paralisi o
  ipostenia localizzate, difficoltà a deglutire o
  nodo alla gola, mancamenti, afonia, ritenzione
  urinaria, allucinazioni, perdita della
  sensibilità tattile o dolorifica, diplopia,
  cecità, sordità, convulsioni, sintomi
  dissociativi come amnesia o perdita di coscienza
  con modalità diverse da mancamenti).

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Disturbo di Conversione

• uno o più sintomi o deficit riguardanti funzioni
  motorie volontarie o sensitive, che suggeriscono
  una condizione neurologica o medica generale
• si valuta che qualche fattore psicologico sia
  associato con il sintomo o con il deficit in
  quanto l'esordio e l'esacerbazione del sintomo o
  del deficit è preceduta da qualche conflitto o
  altro tipo di fattore stressante.
• il clinico dovrà valutare che il sintomo o
  deficit non sia intenzionalmente prodotto o
  simulato (come nei disturbi fittizi o nella
  simulazione).
• per una diagnosi positiva di disturbo di
  conversione occorre tenere presente che il
  sintomo o deficit non può, dopo le appropriate
  indagini, essere pienamente spiegato con una
  condizione medica generale, o con gli effetti
  diretti di una sostanza o con un'esperienza o
  comportamento culturalmente determinati.
• il sintomo o deficit causa disagio clinicamente
  significativo o menomazione nel funzionamento
  sociale, lavorativo, o in altre aree importanti
  oppure richiede attenzione medica.
• il sintomo o deficit non è limitato a dolore o
  disfunzioni sessuali, non si manifesta
  esclusivamente in corso di disturbo di
  somatizzazione e non è meglio spiegabile con
  qualche altro disturbo mentale.

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Disturbo Algico

• A) il dolore in uno o più distretti
  anatomici rappresenta l'elemento principale del
  quadro clinico, ed è di gravità sufficiente per
  giustificare attenzione clinica.B) il dolore
  causa malessere clinicamente significativo oppure
  menomazione del funzionamento sociale, lavorativo
  o in altre importanti aree.C) si valuta che
  qualche fattore psicologico abbia un ruolo
  importante nell'esordio, gravità, esacerbazione o
  mantenimento del dolore.D) il clinico dovrà
  valutare che il sintomo o deficit non sia
  intenzionalmente prodotto o simulato (come nei
  disturbi fittizi o nella simulazione).E) il
  dolore non è meglio attribuibile ad un disturbo
  dell'umore, d'ansia, o psicotico e non incontra i
  criteri per la dispareunia.
• Può essere associato a fattori psicologici o
  associato a fattori psicologici e ad una
  condizione medica generale
• Può essere acuto (se dura meno di 6 mesi) o
  cronico

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Dismorfismo Corporeo

• A) preoccupazione per un supposto difetto
  nell'aspetto fisico. Se è presente una piccola
  anomalia, l'importanza che la persona le dà è di
  gran lunga eccessiva. B) la preoccupazione
  causa disagio clinicamente significativo oppure
  menomazione nel funzionamento sociale,
  lavorativo, o in altre aree importanti.C) la
  preoccupazione non risulta meglio attribuibile ad
  un altro disturbo mentale (l'insoddisfazione
  riguardante la forma e le misure corporee
  nell'anoressia nervosa).

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Ipocondria

• A) l'ipocondria si presenta come "la
  preoccupazione legata alla paura di avere, oppure
  alla convinzione di avere, una malattia grave,
  basata sull'erronea interpretazione di sintomi
  somatici da parte del paziente".B) la
  preoccupazione persiste nonostante la valutazione
  e la rassicurazione medica appropriate.C) la
  convinzione di cui al criterio A non risulta di
  intensità delirante (come nel disturbo delirante
  tipo somatico) e non è limitata ad una
  preoccupazione circoscritta all'aspetto fisico
  (come nel disturbo di dismorfismo corporeo).D)
  la preoccupazione causa disagio clinicamente
  significativo oppure menomazione nel
  funzionamento sociale, lavorativo, o in altre
  aree importanti.E) la durata dell'alterazione è
  di almeno sei mesi.F) la preoccupazione non è
  meglio attribuibile a disturbo d'ansia
  generalizzato, disturbo ossessivo-compulsivo,
  disturbo di panico, episodio depressivo maggiore,
  ansia di separazione, o un altro disturbo
  somatoforme.

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Aspetti Neurobiologici

• Con le metodiche di brain imaging attuali si è
  evidenziato che lesperienza del dolore e quelle
  legate alle variazioni del tono dellumore
  condividono lattivazione di alcune specifiche
  regioni cerebrali come la corteccia prefrontale,
  il giro del cingolo anteriore, lamigdala
• Un lavoro recente di brain imaging ha evidenziato
  in 27 soggetti con dolore lombosacrale cronico
  (muscolo-scheletrico e radicolopatia) una
  riduzione della sostanza grigia neocorticale del
  5-11 (Apkarian AV et al, J Neurosc, 2004) e
  alterazioni analoghe sono state rinvenute in
  pazienti con depressione maggiore (Rajkowska G,
  Biol Psychiatry, 1999)

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Corteccia Prefrontale
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TCA note storiche

• 1957 scoperta della imipramina (molecola con
  struttura analoga alla clorpromazina) (R.Kuhn)
• 1962 utilizzo della imipramina nelle forme di
  ansia acuta tipo panico (D.Klein)
• 1970-1990 utilizzo della clomipramina nel
  disturbo ossessivo (dapprima in Europa poi in
  USA)

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Sistema della serotonina

• Attività di vaso-costrittore endogeno plasmatico
  (1947 a questa attività tra laltro deve il suo
  nome)
• Diffusa anche a livello della mucosa
  gastro-intestinale (cellule cromaffini)
• Viene riconosciuta come neurotrasmettitore del
  SNC (1956)

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Sistema della serotonina

• Prodotta da neuroni i cui corpi cellulari sono
  localizzati principalmente a livello della
  regione dorsale del tronco encefalico (Rafe
  dorsale qui sono contenuti il 50 dei neuroni
  serotoninergici del SNC).
• Le terminazioni di questi neuroni sono diffuse
  nel SNC (funzione modulatoria?)
• Avrebbe un ruolo importante nella modulazione di
  comportamenti quali laggressività, l
  impulsività, lappetito, la sessualità.

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Serotonina e sinapsi

• La maggiore concentrazione di terminazioni
  serotoninergiche si ha nella corteccia cerebrale,
  nei gangli della base, nel talamo, nelle aree
  limbiche (studi con ligandi marcati con isomeri
  radioattivi)

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Regolazione della concentrazione di Serotonina
nelle sinapsi

• Processo attivo di ricaptazione mediato da
  trasportatori della 5-HT (5-HTT)
• La 5-HT viene recuperata e riportata allinterno
  dei teminali pre-sinaptici
• Qui viene 1) metabolizzata dalle MAO
• o
  
• 2) depositata in vescicole
  secretorie

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Sinapsi Serotoninergica
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Serotonina e Recettori
5-HT1a

• alta densità in alcune strutture limbiche
  (ippocampo, corteccia entorinale) e nella PFC.
• sono sia autorecettori somatodendritici
  pre-sinaptici che recettori post-sinaptici
• quelli post-sinaptici sono localizzati
  prevalentemente nellippocampo e sono up-regolati
  dopo esposizione cronica agli AD
• sono inoltre ampiamente presenti sugli astrociti
  e su altre cellule gliali. La stimolazione dei
  5-HT1a astrocitari stimola la maturazione
  cellulare e il rilascio di fattori trofici
  neuronali (come il Brain Derived Neurotrophic
  Factor)
• gli AD sembrerebbero stimolare la neurogenesi a
  livello ippocampale, e questo sembrerebbe
  avvenire attraverso i recettori 5-HT1 e la
  produzione di BDNF

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Serotonina e Recettori
5-HT2a

• Sono localizzati principalmente in corteccia, ma
  anche nei gangli della base e nel mesencefalo, e
  sono principalmente (esclusivamente?)
  post-sinaptici.
• Molti AD (mirtazapina, mianserina, trazodone) e
  AP (clozapina, risperidone, olanzapina) bloccano
  questi recettori. La somministrazione cronica
  della maggior parte degli antidepressivi
  down-regola questi recettori (anche se i
  risultati riguardanti gli SSRI sono
  contraddittori e lECT ne induce una
  up-regulation).
• Nei Gangli della Base e nel Mesencefalo sembrano
  svolgere azione inibitoria sul sistema della Da.
• La stimolazione dei 5-HT2a nel midollo spinale
  può inibire i riflessi dellorgasmo e
  leiaculazione.

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Serotonina e Recettori

• 5-HT2c sono abbastanza diffusi a livello
  encefalico e il loro blocco sembra implicato con
  laumento ponderale
• 5-HT3 e 5HT4 sembrano implicati con laumentata
  motilità intestinale, crampi addominali e diarrea
• 5-HT6 sono localizzati prevalentemente nel
  sistema limbico e molti farmaci antidepressivi e
  antipsicotici presentano affinità per questi
  recettori

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Sistema della Noradrelanina

• Il Locus Coeruleus è il responsabile del 90
  dellinnervazione noradrenergica del diencefalo
  (è il nucleo del SNC che proietta più
  diffusamente) e del 70 dellintero encefalo
• Questi neuroni sembrerebbero avere un ruolo
  importante nel controllo della vigilanza e
  nellinizio delle risposte adattative
  comportamentali
• Sarebbero potentemente attivati da stimoli nocivi
  o stressanti

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Noradrenalina e Recettori

• a2 sono autorecettori pre-sinaptici ed hanno
  unazione inibitoria sul firing del neurone
  noradrenergico (il loro blocco è alla base del
  meccanismo dazione di diversi AD (mianserina,
  mirtazapina))
• a1 sono recettori post-sinaptici localizzati
  soprattutto nei vasi sanguigni e nei tessuti
  periferici (effetti ipotensivi)
• ß1 si sa che tutte (o quasi) le terapie
  antidepressive down-regolano questi recettori. Si
  è anche visto che i recettori ß sono coinvolti
  nella regolazione della memoria emozionale.

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Catecolamine e Comportamento
Noradrenalina
Serotonina
Impulsività
Ansia
Vigilanza
Irritabilità
Aggressività
Dolore
Appetito
Umore
Motivazione
Sesso
Emozioni
1.Modificato da Stahl SM. Essential
Psychopharmacology of Depression and Bipolar
Disorder. Cambridge University Press, United
Kingdom. 2000 65-109. 2. Verma, S, et al. Int
Rev Psychiatry. 200012103-114. 3. Blier P, et
al. J Psychiatry Neurosci. 20012637-43. 4.
Doraiswamy PM, J Clin Psychiatry.
200162(suppl12)30-35. 5. Frazer A, J Clin
Psychiatry. 200162(suppl12)16-23.
31
Meccanismo dazione dei TCA

• bloccano i trasportatori di 5-HT e NA riducendo
  la loro ricaptazione sinaptica
• questo determina in acuto un ? della
  concentrazione di 5-HT nel vallo sinaptico con
  azione di blocco sugli autorecettori presinaptici
  5-HT1a e inibizione del firing neuronale
• dopo un periodo di circa 2 settimane si ha una
  down-regolazione di questi autorecettori con ?
  del firing neuronale del neurone presinaptico
• in cronico si ha una up-regolazione dei recettori
  5-HT1a postsinaptici e una down-regolazione dei
  5-HT2a

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Caratteristiche dei principali TCA

• Imipramina gold standard come AD nella
  Depressione Maggiore. Buona efficacia nel DAP.
  Non funziona nel DOC.
• Clomipramina buona efficacia nella Depressione
  Maggiore e nel DAP. Ottima efficacia nel DOC
  (potente azione di blocco del trasportatore della
  5-HT). Utilizzata con qualche risultato nella
  Fobia Sociale e nella Tricotillomania.
• Amitriptilina è quello più dotato di azione
  antistaminica e anticolinergica, che ne
  determinano la maggiore sedazione iniziale. Buona
  efficacia sul sonno e sul dolore (a dosi che sono
  la metà o un terzo della dose antidepressiva)

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Effetti collaterali dei TCA

• SNC ? soglia epilettogena (dose dipendente)
  disturbi dellattenzione, difficoltà di
  concentrazione, confusione mentale (blocco
  recettori H1), sonnolenza
• SNA effetti anticolinergici (blocco dei
  recettori muscarinici) xerostomia, stipsi,
  visione offuscata, ritenzione urinaria, attacco
  acuto di glaucoma in pz portatori di glaucoma ad
  angolo acuto, sudorazione (azione
  noradrenergica?).
• Apparato Cardiovascolare ipotensione ortostatica
  (blocco a1 adrenergico) tachicardia effetti
  sulla conduzione cardiaca (controindicati in pz
  con disturbi della conduzione e soprattutto se il
  QT supera i 450ms) effetti aritmogeni nei
  post-infartuati
• Disturbi sessuali riduzione della libido,
  ritardo delleiaculazione, anorgasmia, difficoltà
  derezione
• Reazioni cutanee reazione allergiche spesso
  associate a fotosensibilità
• Effetti epatici modesto rialzo delle
  transaminasi (spesso transitorio) rari casi di
  epatite acuta
• Altri aumento ponderale (blocco H1), porfiria,
  piastrinopenia

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IMAO

• 1956 iproniazide (effetto euforizzante in
  alcuni pz tubercolotici)
• tranilcipromina (scarsi effetti epatotossici)
• negli anni 60 ci furono alcuni decessi per crisi
  ipertensive in seguito allingestione di
  farmaggio (si scoprì linterazione con la
  tiramina contenuta in alcuni alimenti)
• da allora vennero accompagnati dallo stigma della
  pericolosità e della poca maneggevolezza

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IMAO

• Le MAO regolano la concentrazione citoplasmatica
  neuronale di neurotrasmettitore
• gli IMAO inibiscono in maniera irreversibile le
  monoaminossidasi (MAO) A e B
• questo genera un ? netto della quantità di NA, DA
  e 5-HT nelle vescicole sinaptiche e nel
  citoplasma cellulare
• in acuto ? del firing neuronale a livello del
  locus coeruleus e del rafe dorsale
• in cronico down-regolazione dei ß-adrenergici,
  5-HT2, 5-HT1A presinaptici, D2 pre e
  post-sinaptici

36
SSRI

• 1972 viene sintetizzato il primo SSRI, la
  zimeldina
• 1982 la zimeldina viene immessa in commercio e
  ritirata poco tempo dopo per linsorgenza di S.
  di Guillain-Barrè
• 1988 viene messa in commercio la fluoxetina

37
SSRI

• bloccano la ricaptazione della 5-HT, legandosi al
  suo trasportatore
• in acuto determinano un ? della disponibilità
  sinaptica della 5-HT soprattutto a livello del
  soma e dei dendriti
• in cronico sono state descritte down-regolazione
  dei 5-HT1A presinaptici somatodendritici (che
  hanno un ruolo inibitorio sul firing dei neuroni
  serotoninergici), dei 5-HT1D presinaptici delle
  terminazioni assoniche, dei 5-HT2A
  up-regolazione dei 5-HT1A post-sinaptici
  soprattutto nella regione dellippocampo, ma i
  dati sono spesso controversi

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SSRI

• Indicazioni terapeutiche

• Disturbi Depressivi
• Disturbi d Ansia disturbo di panico
  (paroxetina, sertralina, citalopram/escitalopram)
  ansia sociale/fobia sociale (paroxetina)
  disturbo post-traumatico da stress
  (sertralina,paroxetina) GAD
• Disturbo ossessivo-compulsivo fluvoxamina,
  fluoxetina, paroxetina, sertralina
• Bulimia fluoxetina,
• Disturbo borderline di personalità soprattutto
  sulla rabbia e limpulsività, e sugli aspetti
  disforici-depressivi

39
SSRI

• Effetti avversi

• nausea e disturbi gastrointestinali
  (gastralgie, diarrea) da azione agonista sui
  5-HT3
• agitazione, ansia, irrequietezza da
  stimolazione 5-HT2A e 5-HT2C
• acatisia, lievi note di parkinsonismo, distonie
  da stimolazione dei 5-HT2A e azione inibitoria
  sul sistema dopaminergico dei gangli della base
• disturbi sessuali ritardo delleiaculazione,
  anorgasmia, riduzione della libido, probabilmente
  da stimolazione dei 5-HT2A

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Sindrome Serotoninergica

• Disturbi cognitivi confusione, disorientamento,
  alterazioni dello stato di coscienza (sino al
  coma, raro)
• Disturbi del comportamento agitazione
  psicomotoria, irrequietezza, ipomania,
  accelerazione ideica
• Disturbi neurologici tremori, mioclonie,
  atassia, distonie
• Disturbi del Sist. Nervoso Autonomo disturbi
  gastrointestinali, cardiovascolari (tachicardia,
  ipertensione), ipertermia, brividi, cefalea

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Trazodone

• Prodotto in Italia nei primi anni 70
• Blocca i recettori 5-HT1a, 5-HT2, a2, a1 e
  debolmente il trasportatore della serotonina
• potenzia la trasmissione 5-HTergica e in parte
  quella NAergica
• ha dimostrato una buona efficacia nella sindrome
  da sospensione di alcool, cocaina e BDZ e una
  qualche efficacia nella riduzione del craving
  verso alcool e cocaina
• buona azione sul sonno
• breve emivita con sindrome da sospensione (meglio
  le forme RP)
• dosaggio tra i 150mg e i 600mg
• effetti collaterali sedazione, priapismo,
  aritmie (infrequenti), epatotossicità
  (infrequente)

42
Agonisti del sistema NAedrenergico

• bloccano i recettori a2 pre-sinaptici dei
  neuroni noradrenergici (autorecettori
  somato-dendritici e dei terminali assonici) e gli
  a2 posti sulle terminazioni assonali dei neuroni
  serotoninergici (eterorecettori presinaptici con
  funzione inibitoria) (mianserina, mirtazepina)
• inibiscono il trasportatore della Noradrelanina
  e quindi del re-uptake presinaptico (reboxetina)

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Agonisti del sistema NAedrenergico

• Mianserina (emicrania, asma bronchiale) disturbi
  depressivi sindrome dastinenza da oppiodi,
  alcool, BDZ trattamento dellacatisia indotta da
  NL (15mg) emicrania e cefalea muscolo-tensiva
  add-on nelle depressioni resistenti.
• Mirtazapina disturbi depressivi trattamento del
  tremore in parkinsoniani add-on nelle
  depressioni resistenti
• Reboxetina disturbi depressivi dist. dansia
  generalizzato dist. dattacco di panico

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SNRI (Inibitori della ricaptazione della 5-Ht e
della Na)

• Sono caratterizzati dallinibire in maniera
  specifica i trasportatori della 5-Ht e della Na
• Hanno una debole attività per i recettori
  adrenergici, istaminici e muscarinici e pertanto
  non danno gli effetti collaterali dei TCA
• Hanno una minore latenza dazione
• Negli studi clinici hanno dimostrato una maggiore
  percentuale
• di remissione rispetto ad altri SSRI (Thase
  EA et al, Br J Psychiatry, 2001 Goldestein et
  al, J Clin Psychiatry, 2002)
• Sembrerebbero avere una maggiore efficacia sul
  sintomo dolore (Derke et al, J Clin Psychiatry,
  2002)

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Meccanismo dazione degli SNRI
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Venlafaxina

• Inibitore della ricaptazione della 5-HT e della
  NA, con una maggiore affinità per il 5-HTT
• è 8/9 volte più potente nella ricaptazione di
  5-HT rispetto a NA
• Viene utilizzato a dosaggi che vanno da 75 a 375
  mg
• Ha una emivita breve (ca 4 ore)
• Riconoscimento per il GAD in scheda tecnica
• Effetti collaterali nausea, sonnolenza, cefalea,
  xerostomia, vertigini, stipsi, astenia (tra il 30
  e il 10) ipertensione persistente (diastolica e
  dose correlata) sindrome da sospensione (breve
  emivita)

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Duloxetina

• Ha una maggior bilanciamento 5-Ht/Na per quanto
  riguarda laffinità al trasportatore
• Sembra avere una certa efficacia sui sintomi
  fisici dolorosi associati alle condizioni
  depressive (Fava M., et al. J Clin Psychiatry.
  2004 Derke et al, J Clin Psychiatry, 2002)
• E efficace sul dolore neuropatico periferico di
  origine diabetica (Goldstein DJ, et al. Pain
  2005) (riconoscimento in scheda tecnica)
• Unica somministrazione giornaliera
• Non ha effetti sulla PA
• Effetti collaterali nausea, xerostomia, stipsi,
  sonnolenza, affaticamento (riportati tra il 20 e
  il 10 dei pazienti)

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Sistema del GABA

• Lacido ?-aminobutirrico (GABA) rappresenta il
  principale sistema neurotrasmettitoriale
  inibitorio del SNC ed è uno dei
  neurotrasmettitori più rappresentati e presente
  in elevate concentrazioni
• Esistono tre sottotipi di recettori del GABA, A,
  B e C, e la maggior parte dei neuroni del SNC
  possiede almeno il sottotipo A, spesso anche il
  recettore B. Sono complessi macromolecolari
  localizzati a livello post-sinaptico e composti
  da diverse subunità e siti recettoriali (GABA,
  BDZ, etanolo, barbiturici, ecc.)
• Nel SNC dei mammiferi prevale il recettore GABA A
• Le BDZ agiscono legandosi ad un recettore
  strutturalmente correlato al recettore GABA A,
  potenziando lazione GABAergica

49
Il recettore GABAA
50
Ansiolitici

• Barbiturici (prima metà del 900)
• clordiazepossido (fine anni 50) (Librium)
• diazepam (1963) (Valium)
• scoperta dei recettori per le BDZ nel cervello
  umano (1977)
• alprazolam (primi anni 80) (Xanax)
• flumazenil (1987) (Anexate)
• zolpidem(Stilnox), zopiclone (Sopivan), zaleplon
  (Sonata) (ipnoinducenti non BDZepinici che si
  legano al sito BDZ1 e non BDZ2)

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Ansiolitici

• 1965 le BDZ toccano i 30 milioni di prescrizioni
  in USA (iniziano ad essere descritti i primi casi
  di addiction con diazepam)
• 1973 le BDZ raggiungono gli 87 milioni di
  prescrizioni (USA)
• primi anni 80 inizia ad essere sollevato con
  sempre più urgenza in ambito scientifico il
  problema della dipendenza
• 1987 il numero di prescrizioni si stabilizza
  intorno ai 60 milioni allanno (USA) e 17.000
  americani fanno causa a Roche, Wyeth e Upjohn per
  non essere state informate sul fenomeno della
  dipendenza

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Ansiolitici

• Le BDZ agiscono sul sistema GABA, che rappresenta
  il principale neurotrasmettitore inibitorio del
  SNC ed ha distribuzione diffusa
• il recettore GABAA è un complesso macromolecolare
  situato a livello post-sinaptico (abbondante nel
  sistema limbico, nello striato, nella corteccia e
  nel cervelletto) è composto di varie subunità e
  distinti siti molecolari (per il GABA, per
  etanolo, barbiturici, neurosteroidi) agisce
  favorendo lapertura dei canali del cloro e
  iperpolarizzando la membrana (rendendola meno
  eccitabile)
• Il sito di legame delle BDZ è funzionalmente
  correlato con il recettore GABA, anche se
  strutturalmente indipendenti
• Le BDZ potenziano lazione post-sinaptica del
  GABA (agonisti dellazione GABAergica) (a
  differenza dei barbiturici che sono in grado da
  sole di aprire i canali del cloro)

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Benzodiazepine

• Fattori che ne influenzano luso

• velocità dassorbimento (si va dai 0,45min.
  dellEn alle 3-75 ore del Prazene)
• emivita plasmatica (si va dalle 4-6 ore del Rizen
  alle 80-100 ore dellEn)
• presenza di metaboliti attivi (lAnseren che ha
  una brevissima emivita di 2 ore, ha come
  metaboliti attivi il diazepam (20-30 ore) e un
  centinaio di altri, e va quindi considerata come
  una BDZ a lunga durata dazione
• Liposolubilità (determina una maggiore
  distribuzione tissutale con maggiori rischio
  daccumulo)

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Problemi correlati alluso di BDZ

• Abuso
• Dipendenza fisica e psicologica
• Sindrome da sospensione

• dosaggi molto elevati e autoprescritti
• prosieguo della terapia senza necessità
  terapeutiche

• spinta psicologica a ripetere lassunzione del
  farmaco a prescindere dalla sua azione
  farmacologica reale
• modificazioni a livello recettoriale e
  metabolico indotte dalassunzione cronica di un
  farmaco con sindrome da sospensione alla sua
  interruzione

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Sindrome da sospensione

• inizia da 1 a 7 giorni dalla sospensione del
  trattamento in relazione allemivita della Bdz
  usata
• può durare da pochi giorni a qualche settimana
  (1-4 settimane)
• più frequente con le Bdz ad emivita breve, alti
  dosaqggi e lunga durata di somministrazione
• sintomi clinici ansia diffusa, insonnia
  (soprattutto iniziale), irritabilità,
  ipersensibilità sensoriale, parestesie,
  palpitazioni, cefalea, dolori muscolari, tremori,
  sensazioni di caldo e di freddo