Antibior

1
Antibiorésistance chez les animaux, usages
vétérinaires des antibiotiques et santé publique
ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E

• A. Bousquet-Mélou
• a.bousquet-melou_at_envt.fr

2
Usages des antibiotiques
Treatment prophylaxis
Veterinary medicine
Human medicine Community
Animal feed additives
Hospital
Agriculture
Plant protection
Environment
Industry
3
Problème actuel de santé publique

• de nombreuses maladies infectieuses qui étaient
  jugulées resurgissent
• Émergence de résistances

4
Causes de mortalité (2001)
5
Causes de mortalité (WHO, 2004)
Cause   mortalité
Cardiovascular diseases 29.4
Infectious and parasitic diseases 19.12
Malignant neoplasms (cancers) 12.49
Respiratory diseases 6.49
Unintentional injuries 6.23
Digestive diseases 3.45
Intentional injuries (suicide, murder, war, etc.) 2.84
Neuropsychiatric disorders 1.95
6
Causes de mortalité infectieuse (WHO 2004)
Code Groupe mortalité
B Infectious and parasitic diseases 19.12
B.1 Respiratory infections 6.95
B.1.1 Lower respiratory tract infections 6.81
B.1.2 Upper respiratory infections 0.13
B.2 HIV/AIDS 4.87
B.3 Diarrheal diseases 3.15
B.4 Tuberculosis 2.75
B.5 Malaria 2.23
B.6 Childhood diseases 1.97
B.6.1 Measles (rougeole) 1.07
B.6.2 Pertussis (coqueluche) 0.52
B.6.3 Tetanus 0.38
B.7 Sexually transmitted diseases 0.32
B.7.1 Syphilis 0.28
B.8 Meningitis 0.3
B.9 Tropical diseases 0.23
B.10 Hepatitis B 0.18
B.9.1 Leishmaniasis 0.09
B.9.2 Trypanosomiasis 0.08
B.11 Hepatitis C 0.09
7
Les conséquences de l'antibiorésistance

• Individuelles
• échec du traitement
• Collectives
• perte d'activité de l'antibiotique ou d'une
  famille d'antibiotiques

8
Facteurs médicaux et non médicaux impliqués dans
l'émergence d'antibiorésistance
9
Facteurs non médicaux impliqués dans l'émergence
d'antibiorésistance

• Mondialisation de l'agriculture (échanges,
  transports)
• Intensification de l'agriculture (usage
  vétérinaire)
• Usages industriels dantibiotiques
• Usages phytosanitaires dantibiotiques
• Surpopulation, urbanisation
• Fréquence et nature des contacts interindividuels
• Mobilité des populations
• Pauvreté
• Facteurs climatiques (température, humidité)

10
Usage vétérinaire des antibiotiques
11
La diversité des espècesles espèces de rente
(millions)
12
La diversité des espècesles espèces de sport et
de compagnie (millions)
13
Consommation mondiale dantibiotiques pour les
animaux

• 27 000 tonnes
• 99 animaux de rente
• 60
• 15-20
• 15-20
• 1
• 1 animaux de compagnie

Barber and associates 1997
14
Consommation d'antibiotiques pour les animaux en
Europe

• L'Europe consomme 100 mg d'antibiotique par kg de
  viande produite

15
Implications de lusage des antibiotiques chez
les animaux

• Santé de lAnimal
• Economie des Productions animales
• Santé Publique

16
Production danimaux sains pour fournir des
denrées animales ou dorigine animale saines,
abondante et bon marché
Alimentation Santé
17
Les différents types dusage des antibiotiques en
médecine collective (porc, volaille, veau)
Maladie
Santé
prophylaxie prévention
Facteur de croissance
Thérapeutique
Métaphylaxie
Animaux non malades mais présence dun facteur de
risque comme le sevrage du porcelet
Présence de signes cliniques sur un donné
danimaux Certitude de lextension de la maladie
à tout le groupe
Animaux sains usages zootechniques (interdit en
UE)
Animaux malades
18
Les élevages industriels imposent une médecine
collective (porc, volaille, veau)
19
Consommation mondiale annuelle dantibiotiques
chez lanimal (tonnes)

• Oxytétracycline 5 300
• Chlortétracycline 3 900
• Monensine 3 500
• Bacitracine 3 200
• Tylosine 2 300
• Salinomycine 2 100
• Lasalocide 1 800
• Penicilline G 900
• Narasine 700
• Virginiamycine 600

Il ny a pas de comparabilité dans la nature des
principes actifs utilisés en MV et MH
20
Part des utilisations vétérinaire et humaine des
principaux antibiotiques
21
Usages vétérinaires des antibiotiques et
implications pour lhomme
Treatment prophylaxis
Veterinary medicine
Human medicine Community
Animal feed additives
Hospital
Agriculture
Plant protection
Environment
22
Les problèmes liés à lusage des antibiotiques en
médecine vétérinaire

1. Rejet dantibiotique dans lenvironnement
2. Résidus dantibiotique dans les aliments
3. Diminution de la sensibilité ou résistance des
   pathogènes zoonotiques passant de lanimal à
   lhomme soit directement soit via la chaîne
   alimentaire
4. Développement de résistance sur la flore
   commensale et passage des gènes de résistance à
   lhomme

23
Problème liés à l excrétion des antibiotiques
par lanimal dans l'environnement
24
Problème de la présence des antibiotiques dans
l'environnement

• Certains antibiotiques sont excrétés sous leur
  forme active par lanimal ( fèces, urine) et
  persister dans les lisiers et dans
  lenvironnement
• Grande stabilité de certains antibiotiques
• ExTétracyclines plusieurs mois dans les sols
• La Tiamuline reste stable dans un lisier de porc
  pendant plus de180 jours
• Le temps de demi-vie de lérythromycine dans le
  lisier de porc est de 41 jours
• Les antibiotiques ainsi excrétés peuvent agir
  sur les flores environnementales (lisiers) doù
  lanalyse éco-tox réalisée lors des demandes
  dAMM vétérinaires

25
Résidus dantibiotiques dans les aliments

• Issus de lanimal
• Non respect des délais dattente
• Plan de surveillance de la DGAL
• Contamination
• Glace aux antibiotiques pour les poissons

26
Les problèmes liés à lusage des antibiotiques en
médecine vétérinaire

1. Rejet dantibiotique dans lenvironnement
2. Résidus dantibiotique dans les aliments
3. Diminution de la sensibilité ou résistance des
   pathogènes zoonotiques passant de lanimal à
   lhomme soit directement soit via la chaîne
   alimentaire
4. Développement de résistance sur la flore
   commensale et passage des gènes de résistance à
   lhomme

27
Quels sont les germes de lanimal susceptibles de
faire de la résistance et de poser des problèmes
à lhomme
28
Les germes susceptibles de faire de la résistance
en MV
Pathogènes animaux
Zoonotiques
Flore commensale
Efficacité des traitements vétérinaires
Efficacité homme
Problème écologique global
Risque de colonisation définitive
Surconsommation d'antibiotiques
Eradication naturelle
Enjeux individuels
Enjeux collectifs
29
Germes zoonotiquesrésistants
30
Passage direct de lanimal à lhomme risque non
professionnel
immunodéprimé
31
Les animaux de compagnie
32
Les animaux de compagnie
Le cas de Staphylococcus aureus résistant à la
méthicilline
33

• sondage BVA auprès d'un échantillon de 1 009
  personnes et publié dans le numéro de février
  2002 du mensuel Trente Millions d'amis
• Près de la moitié (45 ) des propriétaires de
  chats dorment avec leur animal.

34
Passage direct de lanimal à lhomme risque
professionnel


35

• A French studies has documented antimicrobial
  resistance of commensals in pigs and pig farmers,

In that study, 5 MRSA isolates were found in
pigs, including one strain (ST 398 on multilocus
sequence typing) that has since been associated
with pigs in other countries. A small number of
pig associated strains were found in farmers
across a wide geographic range in France, leading
the authors to conclude that pig farming could be
a risk factor of staphylococcal infection of
farmers. To read the full article
36
MRSA in swine

• A national Dutch survey of 540 pigs slaughtered
  in nine slaughterhouses, found 39 of the pigs
  (and 44 out of 54 groups of pigs) to be positive
  for MRSA in their nares.
• 39 All the isolates belonged to a single clonal
  group, MLST 398,
• Dutch studies estimate the prevalence of the
  ST398 clone in people with occupational exposure
  to pigs to be 760 times higher than that of the
  general population.
• investigations in other European countries
  (Belgium, Germany, Denmark) indicate that the
  occurrence of MRSA in swine is not a problem
  limited to the Netherlands

37
MRSA foodborne route of transmission

• S aureus can frequently be isolated from pig
  carcasses, though generally resistant isolates
  have not been predominant
• However concerns about foodborne risk have been
  reinforced by the first report of a life
  threatening infection with the pig ST 398
  MRSA-strain in a 63-year-old Dutch woman who was
  not exposed to pigs, suggesting indirect
  (possibly foodborne) routes of transmission.

38
SARM chez le cheval (Ontario Vet College 2002)

• Transport nasal asymptomatique de SARM chez 26
  chevaux hospitalisés et 16 personnels

To read the full article
39
Portage de SARM un risque professionnel pour
les vétérinaires
SARM portés par 27/417 (6.5) participants à un
congrès vétérinaire international 23/345 (7.0)
vétérinaires,4/34 (12.0) techniciens, et 0/38
autres.
To read the full article
40
Portage de SARM un risque professionnel pour
les vétérinaires
In Clin Microbiol Infect. 200814 (1)29-34.
SARM portés par 34/272 (12.5) participants à un
congrès international sur la filière porcine au
Danemark 31/34 isolats de type ST398, dorigine
porcine
To read the full article
41
SA chez les animaux

• Un commensal ubiquitaire avec un spectre dhôtes
  qui couvre tous les vertébrés
• Chez les animaux domestiques, SA est
  principalement un pathogène opportuniste associé
  à des infections sporadiques
• MAIS est un agent étiologique majeur des
  mammites chez les bovins

42
SARM chez les animaux
Davies P Methicillin resistant Staphylococcus
aureus people, pigs and pets In Am Assoc Swine
Vet 2008 P15-20
43
Écosystème et antibiothérapie vétérinaire
passage indirect de lanimal à lhomme via
lalimentation
44
Antibiorésistance passage indirect de
lanimal à lhomme via lalimentation
Oui mais gérable
Bactéries zoonotiques
Flore digestive
Gène de résistance (flore commensale)
Oui difficile à gérer
Flore environnement
45
Antibiorésistance passage indirect de
lanimal à lhomme via lalimentation

• La transmission de pathogènes zoonotiques devenus
  résistants aux AB
• Salmonella
• Campylobacter
• E. coli
• La transmission de matériel génétique support de
  résistance et capable de coloniser la flore
  commensale digestive humaine
• enterococci
• autres enterobacteriaciae

46

• Bactéries zoonotiques
• Bactéries commensales

47
Transmission indirecte des germes zoonotiques
résistants

• Le traitement d'animaux porteurs de germes
  zoonotiques va transférer à l'homme via
  l'alimentation ou lenvironnement des germes
  zoonotiques résistants
• environ 100 morts aux USA imputés à cette cause

48
How people get antibiotic-resistant bacteria from
chickens
1- Chicken are infected with various bacteria,
including E.coli (which is lethal to chickens)
and Campylobacter (which is not)
2- Flock of infected chickens is treated with
fluoroquinolone antibacterial in drinking water
3- Fluoroquinolone kills E.coli
5- Chickens with fluoroquinolone-resistant
Campylobacter enter human food supply
4- Resistant Campylobacter survive
fluoroquinolone treatment and multiply
8- Patients fail to recover because they carry
fluoroquinolone-resistance Campylobacter
6- Eating under-cooked chicken or contact with
raw poultry exposes people to fluoroquinolone-resi
stant Campylobacter
7- People infected with fluoroquinolone-
resistant Campylobacter are treated with
fluoroquinolone
49
Retrait dune AMM aux USA en 2005 pour une
fluoroquinolone destinée aux volailles
50
Emergence of quinolone resistance in Salmonella
typhimurium DT104 in UK following licensing of
fluoroquinolones for use in food animals
Stöhr Wegener, Drug resistance Updates, 2000,
3207-209
51
Diffusion de la résistance de lanimal à lhomme

• Bactéries zoonotiques
• Bactéries commensales

52
Quels sont les écosystèmes de bactéries
commensales posant des problèmes à
lantibiothérapie vétérinaire
53
Les écosystèmes de bactéries commensales posant
des problèmes à lantibiothérapie vétérinaire

• Systèmes ouverts et large réservoir
• Tube digestif
• Peau
• Système ouvert et faible réservoir
• Arbre respiratoire
• Système fermé et faible réservoir
• La mamelle

54
Le tube digestif comme réservoir de bactéries
commensales

• Le plus large des réservoirs
• Exposé aux antibiotiques administrés par voie
  orale et à biodisponibilité réduite comme les
  tétracyclines chez le porc
• Exposé aux antibiotiques administrés par voie
  générale et excrétés dans le tube digestif via la
  bile ou par sécrétion intestinale
  (fluoroquinolones)
• Limpact des antibiotiques sur la flore digestive
  est systématiquement évalué pour les nouveaux
  antibiotiques lors de la demande dAMM

55
Biophases antibiorésistance
G.I.T
Proximal
Distal

• Gut flora
• Zoonotic (salmonella, campylobacter
• commensal ( enterococcus)

1-F
F
Environmental exposure
Food chain
Man
Blood
Target biophase Bug of vet interest
Résistance public health concern
Résistance lack of efficacy
56
Biophases antibiorésistance
G.I.T
Proximal
Distal

• Gut flora
• Zoonotic (salmonella, campylobacter
• commensal ( enterococcus)

Intestinal secretion Bile
Quinolones Macrolides Tétracyclines
Food chain
Environmental exposure
Systemic administration
Man
Blood
Biophase Bug of vet interest
Résistance public health concern
Résistance lack of efficacy
57
Les différentes bactéries surveillées

• Bactéries zoonotiques
• Salmonella spp,
• Isolées dans différents écosystèmes
  (environnement, animaux, alimentation)
• campylobacter coli and jejuni
• Isolés à labattoir pour les filières aviaire,
  porcine et bovine
• Bactéries sentinelles (Indicator bacteria)
• E.coli, Enterococcus faecium and faecalis
• Isolés à labattoir pour les filières aviaire,
  porcine et bovine
• Pathogènes propres aux animaux
• Isolés danimaux malades (bovins, porcins,
  volailles)

58
Réseau salmonella

• Réseau de 150 labo piloté par lAFSSA
• 4 secteurs environnement, animaux, alimentation
  humaine et animale
• Plus de 3000 antibiogrammes/an
• Antibiogramme centralisé

59
Les bactéries commensales indicatrices

• Lévaluation du niveau de sensibilité aux
  antibiotiques dans la flore fécale permet
  dapprécier la pression de sélection des AB
• E. coli
• Utilisé comme bactérie indicatrice des Gram
  negatif
• Enterococcus faecium, faecalis
• Utilisées comme bactérie indicatrices des Gram
  positif

60
Résultats de la surveillance

• Farm 2003-2004
• Rapport du programme français de surveillance de
  lantibiorésistance des bactéries dorigine
  animale (Afssa Août 2006)
• Pour connaître les résultats cliquer sur
• programme français de surveillance

61
L'interdiction de l'avoparcine un exemple de
gestion des risques au niveau communautaire
62
La problématique

• L'avoparcine (additif alimentaire utilisé chez le
  porc et le poulet en tant qu'additif depuis 1976)
  et la vancomycine appartiennent à la même famille
  des glycopeptides
• La vancomycine est utilisée en médecine humaine
  contre les entérocoques et les staphylocoques
  résistants à la methicilline (antibiotique dit de
  dernier "recours")

63
Découverte de la résistance à la vancomycine

• 1986 découverte des premières souches d'origine
  humaine dEnterococcus faecium résistantes aux
  glycopeptides (ERG)
• Le transfert de résistance aux entérocoques est
  obtenu in vitro et in vivo chez l'animal
• Étude danoise association entre la prévalence
  de la résistance à la vancomycine dans des
  isolats de porcs et de volaille et l'usage de
  l'avoparcine (rien chez les bovins) avec des
  prévalences de
• 15 technique d'enrichissement
• 2 technique classique

64
Question sociétale posée

• Avoparcine et vancomycine appartenant à la même
  famille, la supplémentation en avoparcine de
  l'alimentation animale contribue-t-elle à la
  présence de souches ERG chez l'homme ?
• La réponse na pas été univoque mais les additifs
  ont été interdits au nom du principe de
  précaution (gestion du danger et non du risque)

65
Relation entre utilisation des antibactériens et
la resistance chez Enterococcus faecium au
Danemark Avoparcine
30 000
80
60
20 000
isolats résistants
40
Kg substance active utilisée
10 000
20
0
0
94
95
96
97
98
99
Porc Poulet Avoparcine
Stöhr Wegener, Drug resistance Updates, 2000,
3207-209
66
En conclusion
67
Micro-organismes pathogènes résistants majeurs en
médecine humaine

• Micro-organismes Origine animale ?
• S. Aureus Methicilline-resistant oui
• Mycobacterium tuberculosis Non (interdiction de
  traiter la tub en véto)
• Streptococcus pneumoniae Non
• Streptococcus pyogenes Non
• Neisseria meningitidis Non
• Neisseria gonorrhoea Non
• Campylobacter spp Possible (peu d'évidence
  d'échec thérap.)
• Salmonella spp Possible (peu d'évidence d'échec
  thérap.)
• E coli (urogen 0157) Possible (taux de résistants
  très faible)
• Vancomycin-resistant enterococci Peut-être
• Pseudomonas aeruginosa Non
• Klebsiella spp Non
• Acinetobacter spp Non
• Enterobacter spp Non
• Pneumocoque Non

FEDESA
68

• La plupart des résistances en médecine humaine ne
  sont pas liées aux usages vétérinaires des
  antibiotiques
• On a estimé à environ  4   les résistances
  humaines dorigine animale et cela concerne en
  général des pathogènes peu dangereux
• Néanmoins, il convient de minimiser les sources
  animales dantibiorésistance
• Le cas actuel préoccupant des SARM