Les Etudes THS

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Les Etudes THS

• H.Sancho-Garnier
• Novembre 2004

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Etudes THS

• Problèmes posés
• Validité méthodes / interprétation
• Essais / cohorte / cas-témoin/ méta-analyse
• ?Biais? Puissance?
• Extrapolation
• Représentativité des populations, des
  traitements

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 Niveau de preuve 

• Niveau 1
• Essais comparatifs randomisés de forte puissance
  
• Méta-analyse dessais comparatifs randomisés
• Analyse de décision fondée sur des études bien
  menées

Preuve scientifique établie

• Niveau 2
• Essais comparatifs randomisés de faible
  puissance
• Études comparatives non randomisées bien menées
• Études de cohorte
• Méta-analyse denquêtes épidémiologiques

Présomption scientifique

• Niveau 3
• Études cas-témoin
• Niveau 4
• Études comparatives comportant des biais
  importants
• Études rétrospectives
• Études épidémiologiques descriptives
• Séries de cas

Faible niveau de preuve
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Méta-analyse d Oxford sur les données
individuelles Lancet 1997 3501047-59
51 études
21 pays
Total
52 705 cancers du sein - 108 411 témoins
Analyse
17 949 cancers du sein - 35 916 témoins
33 des sujets ont utilisé un THS
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Les problèmes des méta-analyses

• Avantage puissance
• Validité liée au type détude
• Essais/enquêtes
• Biaisétudes non publiées non identifiées
• Plus souvent négatives
• Méthodologie variée sélection des
• bonnes
• Représentativité?
• Hétérogénéité

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Les essais avec TAS

• Avantage Comparabilité des groupes permet des
  conclusions causales
• Biais possible destruction de la comparabilité
  (mauvaisTAS, perdus de vue, exclusions)
• Manque de puissance (N, variabilité, suivi du
  traitement)
• Extrapolation

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Quest ce quun Risque relatif?
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Absolute Differences in the Rates of Major
Disease EndPoints among Postmenopausal Women
ReceivingEstrogen-Progestin Therapyas Compared
with Those Receiving Placebo
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Risque de biais dans l essai WHI

• Déséquilibre des effectifs8506/8102
• Destruction de la randomisation?

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Risque de biais dans l essai WHI

• Non suivi du traitement
• Diminution des différences

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Risque de biais dans l essai WHI

• Traitement et Population de lessai USA
• extrapolation avec dautres traitements et une
  autre population ?

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Les essais Hers et WHI

• 2 essais randomisés
• THS 0,625mg oestrogènes conjugués équins
  2,5mg acétate de métroxy- progestérone / jour
• versus placebo

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Essai WHI

• Caractéristiques des femmes
• Age moyen 63?7
• utilisation préalable d hormone 19,7
• dont 70 dans les 5 dernières années
• BMI 28.5 dont 34 ? 30
• Fumeuses (passé ou présent) 50
• Age au 1er enfant ? 30 10.6 / 9.7
• Age à la ménopause ?

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Risque de biais dans l essai WHI

• Autres problèmes?

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Que représente le risque relatif global de 1,26
dans l'essai WHI ?

• pour les femmes non encore traitées, c'est le
  risque relatif associé à une utilisation de THS
  de 5,2 années
• pour les femmes déjà traitées, il s'agit du
  risque associé à un complément de 5,2 années,
  soit
• si 1 à 4 ans de THS ? 7,7 ans (3 000 femmes)
• si 5 à 9 ans de THS ? 11,7 ans (800 femmes)
• si 10 ans et plus ? 17,7 ans (500 femmes)
• M.Lè 2003

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(No Transcript)
17
M.Lè 2003
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Etude de cohorte

• Les relations trouvées entre un facteur et une
  maladie peuvent être le résultat de biais
• Les enquêtes de cohorte prospective minimise les
  biais mais ne les supprime pas toujours
• Il est nécessaire que plusieurs enquêtes retrouve
  les mêmes résultats (qualitatif et quantitatif)
  pour considérer la liaison comme fortement
  probable .

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Cohorte MWS Résultats

• Augmentation du risque de cancer du sein invasif

Million Women Study Collaborators, 2003
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Problème de la Cohorte MWS

• Cohorte prospective
• Environ 1 million de femmes anglaises entre 50 et
  64 ans et participant à un programme de dépistage
• Recueil dinformations sur la prise de THS avant
  la 1ère mammographie de dépistage,
• durée après?
• Identification des cas de cancer du sein invasifs
  au moyen des registres du National Health Service
  

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Biais possible dans létude anglaise?

• Dépistage sélection dutilisatrice à long terme
• Surveillance annuelle sous THS et tous les 3 ans
  pour les non THS avec une durée moyenne de
  surveillance de 2,6 ans et un taux de détection
  de 50 des cas
• Résultats non interprétables pour la durée
• Ne tient pas compte de la durée après entrée
  dans létudesurestimation du risque pour les
  durées courtes
• Récupération des cancers dintervalle faux
  négatifs de lannée précédente (amélioration de
  la qualité liée au programme)
• Ajustement sur les autres facteurs de risque?

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Que conclure sur le risque de cancer du sein sous
THS oestro-progestatif?

• Méta-analyse Oxford 1,35 1,2-1,49
• WHI 1,26 1-1,6
• Million Women 2,00 1,88-2,12
• E3N 1,3 1,1-1,5

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Risque lié aux oestrogènes seuls

• Méta-analyse Oxford O OP
• WHI 0,77 0,59-1,01
• Million women 1,24 à 1,65 (selon
• type
  dœstrogènes)
• E3N 1,1 0,8-1,6
• 
  (transdermiques)

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Cancer du sein Conclusion

• Estrogènes seuls
• ECEq, absence deffet  possible  ?
• Autres Estrogènes données insuffisantes
• Estrogènes Progestatifs synthétiques
• Augmentation du risque  convaincante , quels
  que soit la voie dadministration des estrogènes
  et le type de progestatif Ce risque est de même
  ordre que celui d une ménopause tardive ou d un
  excès de poids

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Le Pronostic des cancers du sein sous THS

• Résultats hétérogènes
• Diversités des études cas/témoins, cohorte,
  essais randomisés
• Critères de jugement multiples taille, ganglion,
  grade, récepteurs, marqueurs
• Précocité du diagnostic surveillance,
  sensibilité de la mammographie
• Effets contradictoires

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Le Pronostic des cancers du sein sous
THSProblème méthodologique

• Sans THS Avec THS
• 500 cas 500 cas
• 400 100
• 70 survie 80 survie
• 350 vivantes 400 vivantes
• 280 100 380!

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Le Pronostic des cancers du sein sous THS

• Sélection de clones tumoraux hormonaux
  dépendants de malignité plus faible
• - récepteurs positifs
• - grade histologique I
• - canalaire in situ ou lobulaire invasif
• Mais augmentation de la densité mammaire
  sensibilité de la mammographie diminuée

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Conclusion

• Les cancers du sein sous THS ont un potentiel de
  gravité moindre
• - Vitesse de croissance plus lente,
  différenciation
• - Surveillance plus régulière des femmes
• Mais peuvent être moins bien détectés en raison
  dune perte de sensibilité de la mammographie ce
  qui peut entraîner un retard au diagnostic
• Au total ceci semble avoir peu deffet sur la
  mortalité par cancer du sein

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OR de la Mortalité sous THS/sans THS
(Salpeter,2004)

• Tous ages Toutes causes 0,98 0,87-1,18
• Cancer 1,03 0,23-1,29
• Cancer du sein 1,03 0,29-3,67
• Other 0,67 0,51-0,88
• m lt60ans Ttes causes 0,61 0,39-0,95
• Cancer 0,69 0,59-1,08
• m 60 ans Ttes causes 1,03 0,90-1,18
• Cancer 1,07 0,84-1,37
• Other 0,68 0,56-0,91

Méta-analyse essais randomisés 1966-2003, N26708
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(No Transcript)
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(No Transcript)
32
(No Transcript)
33
(No Transcript)
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Cohorte MWS (3)Résultats

• Laugmentation du risque ne dépend pas du type de
  progestatif utilisé ni de son schéma
  dadministration

Million Women Study Collaborators, 2003
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Étude E3NF.Clavel et coll 2004

• Cohorte prospective
• 98 997 femmes de la MGEN
• Nées entre 1925 et 1950
• Suivies depuis 1990
• Étude des facteurs de risque de cancer
  (alimentation, facteurs reproductifs, traitements
  hormonaux)

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E3N - Commentaires

• Enquête dobservation,
• mais
• actualisation de la ménopause
• actualisation de la prise de THS
• nombreux THS analysés premiers résultats sur
  progestérone micronisée
• biais évités (ou limités)
• danamnèse, car étude prospective
• de surveillance, car mammographies prises en
  compte
• liés à la sélection des utilisatrices antérieures
  du fait de ce biais, les RRs (études de
  cohorte) liés à une utilisation courte sont
  minorés

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Étude E3N F.Clavel et coll 2004 Données sur la
prise de THS

• Age de début d'utilisation
• Type de traitement
• Durée
• Mise à jour à chaque questionnaire
• ? Pour chaque femme âge à la première prise de
  THS, âge à la dernière prise de THS, durée de
  prise de THS, type de THS

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Cohorte E3N, F.Clavel et coll 2004

• Critères dinclusion
• Femmes ménopausées à lentrée dans létude ou au
  cours du suivi (n 70 630),
• Critères dexclusion
• Cancer diagnostiqué avant la ménopause ou avant
  lentrée dans la cohorte (n5 045)
• Cancer du sein in situ (n168)
• Femmes ayant déjà utilisé un THS (n10 869)

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E3N F.Clavel et coll 2004 - Analyse

• Début du suivi date de remplissage de Q1 ou
  date de ménopause
• Date de point 28 juin 2000
• ? 54 548 femmes suivies en moyenne 5,8 ans
• ? 948 cas de cancers du sein incidents
• Modèle de Cox, temps depuis la ménopause en
  échelle de temps
• Ajustement sur la fréquence de mammographies
  (limite le biais de surveillance)
• Résultats correspondent au THS utilisé le plus
  longtemps
• THS analysé en variable dépendante du temps

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WHI Résultats
Bras E P vs. placebo
Bras E seul vs. placebo
Writing Group for the WHI Investigators, 2002
The WHI Steering Committee, 2004
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Association Française pour l'Etude de la Ménopause
1979-2004 XXVes Journées