FISIOPATOLOGIA DE GANGLIOS BASALES

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FISIOPATOLOGIA DE GANGLIOS BASALES
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FISIOLOGIA DE GANGLIOS BASALES

• La principal función de los ganglios basales es
• La realización automática de actos motores
  previamente aprendidos

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FISIOLOGIA DE GANGLIOS BASALES

• Ante un movimiento determinado el Globo Palido
  interno (GPi) suele descargar después que se
  inicie la actividad EMG
• Ante una secuencia de movimientos la actividad
  del GPi muestra cambios fásicos que ocurren
  después del inicio del movimiento y antes del
  siguiente movimiento

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FISIOLOGIA DE GANGLIOS BASALES

• La respuesta del GPi ante la estimulación de la
  corteza motora es principalmente excitatoria
  (85)
• En forma simultánea, descargas tónicas de un
  grupo de neuronas del GPi induce inhibición de
  otras proyecciones tálamo - corticales que
  aseguran que otros movimientos no interfieran con
  la acción principal

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FISIOLOGIA DE GANGLIOS BASALES

• Esta función dual facilitadora inhibitoria
  puede estar mediada respectivamente por el
  circuito directo e indirecto
• Estos circuitos permiten que los ganglio basales,
  a través de GPi, provean la codificación
  temporo-espacial necesaria hacia el nivel
  cortical para ejecutar un patrón de movimiento
  dado

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ORGANIZACIÓN FUNCIONAL DE LOS GANGLIOS BASALES

• 2 Conceptos principales
• Los Ganglios Basales son parte de un extenso
  circuito cortico basal tálamo cortical que
  están anatómica y funcionalmente separados en
  paralelo
• Organización dual de las proyecciones
  estriado-palidales (a través del circuito directo
  e indirecto mediados por dopamina) sobre
  poblaciones distintas y separadas de neuronas
  estriatales GABAérgicas

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ORGANIZACIÓN FUNCIONAL DE LOS GANGLIOS BASALES

• Este circuito motor incluye las áreas motoras
  precentrales (área 4, 6, y motora suplementaria)
  y áreas somatosensitivas postcentrales (área 3a -
  b, 2 y 1) que proyectan impulsos excitatorios al
  putamen
• Las vías de salida desde el putamen hacia GPi y
  sustancia nigra reticutada (SNr) se efectúa a
  través de 2 proyecciones diferentes que nacen de
  poblaciones neuronales separadas formando los
  circuitos directo e indirecto

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CIRCUITO DIRECTO E INDIRECTO
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CIRCUITO DIRECTO

• El circuito directo es una vía monosináptica
  inhibitoria (mediada por GABA, sustancia P, y
  Dynorphin) que va del putamen a GPi

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CIRCUITO INDIRECTO

• El circuito indirecto nace de neuronas
  putaminales inhibitorias (mediadas por GABA y
  Encefalinas) que van hacia el globo palido
  externo (GPe) el que envía proyecciones
  inhibitorias GABAérgicas a la región
  sensoriomotora del núcleo subtalámico (NST), el
  que envía estímulos excitatorios directamente al
  GPi y SNr

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• A través de GPi/SNr se envían impulsos
  inhibitorios GABAérgicos hacia
• Tálamo ventrolateral y anterior (VL/VA) y de ahí
  a las áreas corticales motoras mediado por
  estímulos excitatorios
• Tronco cerebral (núcleos pedúnculopontinos,
  colículo superior y tegmento mesopontino) estos
  núcleos proyectan hacia ganglios basales vía NST
  inputs GABA, colinérgicos y glutamatérgicos, los
  que juegan un rol en la postura y otros
  mecanismos de control motor (vía neuronas
  reticuloespinales)

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FUNCION EN ESTADO DE NORMALIDAD

• Neuronas del GPi y SNr tienen un patrón de
  descarga tónica alta similar
• Activación de vía directa produce inhibición de
  GPi y SNr, que se traduce en deshinibición del
  tálamo, facilitando la excitación talámica hacia
  las áreas motoras precentrales
• El efecto de esta vía será un feedback positivo
  para el movimiento iniciado corticalmente

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FUNCION EN ESTADO DE NORMALIDAD

• Activación de vía indirecta produce inhibición de
  GPe y secundariamente facilitación de NST el que
  envía impulsos excitatorios hacia GPi/SNr
  produciéndose inhibición de tálamo y núcleos de
  tronco cerebral
• El efecto final de esta vía será un feedback
  negativo para el movimiento (inhibición de
  movimientos no deseados o como señal para detener
  un movimiento)

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FUNCION EN ESTADO DE NORMALIDAD

• La dopamina modula los efectos glutamatérgicos
  de las proyecciones de la corteza ejerciendo un
  efecto dual sobre neuronas estriatales excitando
  D1 en la vía directa e inhibiendo D2 en la vía
  indirecta

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FUNCION EN ESTADO DE NORMALIDAD

• Limitaciones del modelo
• La simplicidad de considerar que dopamina excita
  o inhibe directamente neuronas estriatales, ya
  que lo que haría sería modular la interacción de
  glutamato y receptores dopaminérgicos
• No considera la inervación dopaminérgica de
  regiones extra estriatales, incluyendo a GPe,
  GPi, SNr y NST
• No considera el rol de interneuronas estriatales
  colinérgicas y la existencia de interneuronas
  dopaminérgicas
• No considera diferencias anatómicas y funcionales
  entre neuronas originadas en el estriosoma y
  matriz del estriado
• No considera la importancia de regiones como
  núcleo pedúncuopontino y complejo centromediano
  parafascicular en el tálamo

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FISIOPATOLOGIA DE GANGLIOS BASALES ENFERMEDAD DE
PARKINSON

• La característica esencial es la hiperactividad
  del NST y el aumento de la actividad neuronal de
  GPi/SNr que lleva a una excesiva inhibición
  tálamo cortical y sistema motor del tronco
  cerebral
• La reducción de la activación de receptores
  dopaminérgicos causada por la deficiencia
  dopaminérgica, reduce la inhibición de la vía
  indirecta y disminuye la excitación de la vía
  directa

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ENFERMEDAD DE PARKINSON

• Disminuida activación de la vía directa causa
  una reducción en la inhibición de GPi/SNr.
• El resultado es un exceso de activación de
  output de ganglios basales que lleva a una sobre
  inhibición talámica y sistemas motores

• Inhibición reducida de la vía indirecta lleva a
  un exceso de inhibición de GPe, desinhibiendo al
  NST y aumentando la excitación de GPi/SNr

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ENFERMEDAD DE PARKINSON

• CORRELACION CLINICA
• La excesiva inhibición tónica sobre tálamo y la
  reducida activación cortical serían responsables
  de la hipoquinesia
• Oscilaciones fásicas y descargas hipersincrónicas
  en tálamo, NST, GPi y GPe se relacionan con el
  estado parkinsoniano y posiblemente con temblor

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ENFERMEDAD DE PARKINSON

• FORTALEZAS DEL MODELO
• Se demostró que la deficiencia dopaminérgica
  aumenta la expresión de receptores D2 y ARNm
  proencefalina en neuronas de la vía indiecta, y
  disminuye la expresión de ARNm que codifica
  receptores D1, sustancia P y Dynorphin en
  neuronas de la vía directa
• Lesiones de NST y GPi produce marcada mejoría en
  el control motor en modelos animales MPTP
• Estimulación profunda de alta frecuencia en estas
  áreas hiperactivas restaura la actividad tálamo
  cortical y produce dramático beneficio en
  pacientes parkinsonianos

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ENFERMEDAD DE PARKINSON

• LIMITACIONES DEL MODELO
• No explica otras manifestaciones motora más
  complejas que no afectan a todos los pacientes
  (movimientos automáticos complejos, freezing,
  temblor)
• Se cuestiona el rol del GPe en el origen de la
  hiperactividad del NST
• Lesiones de tálamo no producen parkinsonismo
• Palidotomía interna unilateral en humanos sanos
  no produce ningún déficit motor

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FISIOPATOLOGIA DE GANGLIOS BASALES DISKINESIAS
(COREA - BALISMO)

• El mecanismo propuesto es la actividad reducida
  de neuronas del NST, GPe y GPi/SNr produciendo
  una desinhibición del tálamo que induce una
  excesiva estimulación de las áreas motoras
  corticales

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COREA BALISMO DISQUINESIA INDUCIDO POR L-DOPA

• El origen de las disquinesias requiere de señales
  erróneas desde GPi a la corteza vía tálamo
• Son una consecuencia de una disrupción de la
  función rutinaria normal de los ganglios
  basales
• El patrón anormal de la actividad neuronal
  transmitida desde GPi al tálamo y luego a las
  áreas motoras corticales, produce señales de
  ruido en el sistema llevando a la activación
  involuntaria de fragmentos de movimiento que se
  introducen en el sistema motor normal

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DISKINESIAS (COREA - BALISMO)

• LIMITACIONES DEL MODELO
• Lesiones de GPi en personas sanas no induce
  disquinesia
• La palidotomía en parkinsonianos atenúa las
  disquinesias inducidas por L-dopa
• Lesiones bilaterales de GP (intoxicación por CO)
  no producen disquinesia sino parkinsonismo

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ENFERMEDAD DE PARKINSON

• FISIOPATOLOGIA
• El sistema dopaminérgico nigroestriado opera
  tónicamente y los circuitos internos de los
  ganglios basales se encargan de mantener
  estabilizado al sistema de control motor
• La disminución dopaminérgica lleva a un gran
  aumento de la sincronización y oscilación de la
  actividad neuronal

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ENFERMEDAD DE PARKINSON

• Cuando existe disminución dopaminérgica la
  administración intermitente de L-dopa puede
  actuar como desestabilizante al exponerse a
  concentraciones no reguladas
• Estas oscilaciones entre períodos de actividad
  dopaminérgica extremadamente bajas y
  excesivamente altas puede forzar a los ganglios
  basales a una adaptación anormal
• Este patrón pulsátil lleva a una disregulación de
  genes y proteínas y alteración de los patrones
  de descarga neuronal, induciendo la aparición de
  disquinesias