Diab

1
Diabètes monogéniques - Diabète de type
2Déterminants Génétiques
Gilberto Velho Inserm U695 Déterminants
Génétiques du Diabète de Type 2 et de ses
Complications Vasculaires Faculté de Médecine
Xavier Bichat, Paris
2
Le diabète sucré

• Définition
• "une affection métabolique d'étiologie multiple,
  caractérisée par une hyperglycémie chronique avec
  perturbation du métabolisme des hydrates de
  carbone, des lipides et des protéines, et
  résultant des défauts de la sécrétion d'insuline,
  de l'action de l'insuline, ou de leur
  association.." (OMS.1998)
• Critères de diagnostic
• glycémie à jeun (plasma) 7,0 mmol/l ou
• glycémie 2 heures après charge orale en glucose
  supérieure à 11,1 mmol/l

3
Classification des diabètes sucrés - OMS 1998

• Diabète de type 1 2 à 5 des diabètes
• Diabète de type 2 85 à 95 des diabètes
• Absence processus auto-immun
• Début tardif (gt 40 ans)
• Souvent associé à une obésité
• Autres types spécifiques de diabète 1 à 5 des
  diabètes
• Anomalies génétiques impliquant
  l'insulinosécrétion
• Mody (maturity onset diabetes of the young)
• Diabète néonatal
• Diabète d'origine mitochondriale
• Endocrinopathies, infections, autres syndromes
  génétiques ...
• Diabète gestationnel chez 2 à 5 des femmes
  enceintes

4
Le diabète sucré, problème majeur de santé
publique
WHO 2004 - http//www.who.int/entity/diabetes/acti
onnow/en/mapdiabprev.pdf
5
Le diabète sucré, problème majeur de santé
publique
Nombre estimé de personnes diabétiques
WHO 2004 - http//www.who.int/entity/diabetes/acti
onnow/en/diabprev.pdf
6
Le diabète sucré, problème majeur de santé
publique
Diabète
7
Diabète de Type 2

• Syndrome multifactoriel
• Susceptibilité génétique
• 100 de concordance chez des jumeaux identiques
• prevalence variable dans différents groupes
  ethniques
• Des facteurs d'environnement (obésité,
  sédentarité) modulent lexpression de la
  susceptibilité génétique

8
Interaction of genes and environment in T2DM
Diet
Physical Activity
GENES
Stress
Obesity
9
Obésité problème majeur de santé publique
10
(No Transcript)
11
Le DT2 et les autres facteurs de risque
cardiovasculaires sont intimement liées
PRESSION ARTÉRIELLE
LIPIDES
MICROALBUMINURIE
Lien épidémiologique (physiopathologie en
grande partie méconnue)
GLYCÉMIE
HÉMOSTASE
OBÉSITÉ
12
Hyperglycémie du DT2 physiopathologie complexe

• Diminution de la sensibilité à linsuline
• - muscles, foie, adipocytes, cellule bêta
• Défaut insulino-sécrétoire (absolu ou relatif)
• Défauts primaires inconnus
• Hyperglycémie chronique 60 syndromes

DT2
Insulino-sécrétion
Insulino-résistance
GÉNÉTIQUE ENVIRONNEMENT
13
Variabilité de la sécrétion dinsuline chez
lhomme

• Facteurs génétiques
• Facteurs denvironnement
• alimentation, état nutritionnel

• Sensibilité à linsuline
• Facteurs génétiques
• Facteurs denvironnement
• activité physique
• corpulence
• Facteurs génétiques
• Facteurs denvironnement

14
Diabète de Type 2

• Hétérogénéité génétique du diabète de type 2
• Maladie polygénique combinaison de plusieurs
  défauts génétiques ou de laction simultanée de
  plusieurs allèles défavorables.
• Maladie multigénique différentes combinaisons de
  défauts génétiques.
• Le nombre de "loci de susceptibilité majeurs ou
  mineurs" nest pas connu.
• Formes monogéniques MODY, MIDD

15
Monogenic forms of type 2 diabetes
Rare mutations with major effects
A
C
One Gene
Diabetes
C T
A
G
16
Polygenic forms of type 2 diabetes
17
Quelques résultats (1)

• Les formes monogéniques représentent 5 des
  diabètes

• Mody(s)
• Diabète mitochondrial
• Diabète néonatal
• Diabètes associés à certains syndromes rares
  (Lipodystrophies, Wolfram, Wollcott-Rallison)

18
Maturity Onset Diabetes of the Young

• définition initiale
• Diabète de survenue précoce (lt 25 ans)
• Non insulino-dépendant, non cétosique
• Transmission autosomique dominante
• anomalie primitive de l'insulinosécrétion
• 2-5 des "DNID"
• affection hétérogène (génétique et clinique)

19
Hérédité autosomique dominante du MODY
mody
w.t.
20
Hétérogénéité génétique du MODY
Mody 1 HNF4A rare Mody 2 Glucokinase 20-50
Mody 3 HNF1A 25-50 Mody 4 IPF1
(PDX1) rare Mody 5 HNF1B fréquent Mody
6 NEUROD1 rare Mody 7 INS rare Mody
"X" ??? 15
21
Glucokinase mutations associated with
hyperglycemia
IVS6-2AgtT T228A T228R T228M N231fs M235T M238fs Q2
39R E248X M251V M251I C252R C252Y E256K W257R
G258C A259T G261R G261E S263P G264S E265X E268X L2
71del22 R275C D278E E279Q E279X S281F
V203A T206M T206R T209M M210K M210T C213R Y215X E2
16X E220X E221K G223S M224T I225F I225M V226M
V226fs G227C IVS62TgtA
Q26X L30P V33_K39dup R36W Q38P E40K R43H G44S G44D
G44fs H50Y H50R A53S V62M V62A E70K
IVS3-2AgtG IVS3-1GgtT L122V Y125del Y125_D132dup C12
9Y I130T S131P L134P H137R Q138P L146R T149P T
149I F150del F150S F150L S151fs V154fs H156Y E157K
K161N IVS42del10 IVS42del15
IVS7-1GgtA Q286X G294D G295fs M298K G299R E300Q E30
0K L304P L309P V310fs G318R F334fs S336L E339G
IVS82TgtG
IVS9-7del11 IVS9-1GgtC V427fs S433_I436del C434Y S4
41W S445fs G446R R447fs R447Q S453L S453X A454
V A460fs
G72R D73G D78H D78E G80S G80A G81S V89fs E93del10
Q98X W99X V101M T103N K104fs Y108H Y108C Y108F
Y108X I110T P111L A119D IVS31GgtA IVS31GgtT
G162fs L164P T168P K169fs K169N F171L A173S G175R
G175E G175V G178R N180K V181A V182M R186X A188
T A188E R191W R191Q G193R IVS51del33
T342P R358X S360X V367M R369P R377C A378V H380Q
C382Y S383fs S383L S383X A384T G385V A387T A387V
R392C E395_R403del V401fs I404fs I404S G407S S411
F K414E L415V IVS91GgtC IVS91GgtT
b-cell promoter
Liver promoter
1a 1b 1c 2 3 4
5 6 7 8 9
10
A10fs IVS1A1GgtT
Velho et al. 2004
22
Glucokinase and glucose metabolism
glucose
GLUT2
ATP sensitive K channels
GLUT2
glucose
glucose
X
glucokinase
glucokinase
ATP

K
G-6-P
G-6-P
Ca
glycogen
pyruvate
insulin
voltage sensitive Ca channel
hepatocytes
pancreatic beta-cells
plus effects in pancreatic alpha-cells and
glucose-sensing cells of the CNS
23
Clinical phenotypes associated with glucokinase
mutations

• Heterozygous mutations mody type 2
• Homozygous or double heterozygous mutations
  permanent neonatal diabetes
• Heterozygous activating mutation
  hyperinsulinemic hypoglycemia

24
Glucokinase activity and regulation of insulin
secretion
 glucose
glucose
Km glucose
GLUCOKINASE
enzymatic activity
G-6-P
glycolysis
metabolic flux
K
ATP production
ATP
insulin release
Insulin release
25
EFFECT OF GLUCOKINASE MUTATIONS ON INSULIN RELEASE
Fajans et al. N Engl J Med 345 971-980, 2001
Glaser et al. N Engl J Med 338 226-230, 1998
26
Graded glucose infusion in glucokinase-deficient
(Mody2) subjects
Byrne et al. J Clin Invest 931120-1130, 1994
27
Transcription factors and beta-cell function
CIS elements
3'
5'
Expression of Target Genes
Glucose transport Glucose metabolism Insulin
secretion Islet development
Nuclear Factors
Glucose
insulin release
28
Hepatocyte nuclear factor-1a
proline rich activation domain II (281-318)
serine rich activation domain I (547-628)
DNA-binding domain (184-280)
dimerisation domain (1-31)
POU motif
Homeodomain
21 aa loop

• Homeodomain-containing transcription factor
• Encoded by TCF1 gene (chromosome 12q)
• Structurally related to HNF-1b (MODY5)
• Function as a homodimer or as a heterodimer with
  HNF-1b
• Expressed in liver, pancreatic b-cells, kidney

29
Mutations and polymorphisms in HNF-1? (Mody3) gene
7
8
9
10
Exon
1
2
3
4
5
6
Promoter
-267GgtA HNF-4a site HNF-3 site C/EBP site
S594I I618M E619K T620I M626K
C241G C241R S247fsinC L254M V259D T260M R263C W267
X R271W R272H R272C R272fsdelGC P291fsinsC P291fsd
elC G292fsdelG A301T A301fsinsA
IVS7nt-6GgtA H514R P519L R537T
IVS5nt2TgtA
W113X K117E S121fsdelC Y122C DN127 I128N P129T R13
1Q R131W G132K V133M S142F H143Y K158N R159Q R159W
A161T R171X V173fsdelTG
IVS2nt-1 GgtA G191D R200W R200Q R203H R203C
K205Q R229Q R229X
A443fsdelCA P447L S/N487 T492I S498R
Q7X L12H G20R I/L27 G31D G42P43fs
CCgtA R55G56fsdel GAGGG A/V98 L107R
IVS5nt-2AgtG P379fsdelCT P379fsdelT P379fsinsC T392
fsdelA Q401fsdelC I414G415fsTCGgtCC G415R S432C T43
3I

T547E548fsdelTG A559fsinsA G/S574 R583Q R583G L584
S585fsinsTC IVS9nt1GgtA
30
Graded glucose infusion in Mody subjects
Insulin secretion rate (pmol/min)
Plasma glucose (mM)
Byrne et al. 1994, 1996
31
Insulin secretion in response to glucose and
arginine in HNF-1? deficient mice
In situ perfused pancreas
20 mM arginine
15000
glucose perfusion
/ -
/
/
10000
/ -
INSULIN (pM)
INSULIN (pM)
5000
-/-
- / -
0
PERFUSATE GLUCOSE CONCENTRATION (mM)
26
26
PERFUSATE GLUCOSE CONCENTRATION (mM)
Pontoglio et al. J Clin Invest 101 2215-2222,
1998
32
mRNA level of target genes in islets of HNF-1a
deficient mice
newborn pancreas
adult pancreas
wt / mut
wt / mut
/
/-
-/-
/
/-
-/-
Hprt RT
0.7
0.9
Hprt -RT
HNF-1a
HNF-1b
1.0
1.0
3.9
11.5
HNF-4a
1.9
SHP-1
1.3
1.6
1.7
DCOH
2.4
2.9
PDX-1
2.5
2.1
Neuro-D1
1.8
GCK
0.7
3.9
17.6
GLUT2
1.4
3.9
NBAT
3.4
31.6
L-PK
M2-PK
0.9
1.1
1.8
Glucagon
0.7
1.7
2.5
INS-1
Shih et al. Diabetes 2001
INS-2
1.3
1.5
33
Hétérogénéité clinique des MODYs

• Sévérité et évolutivité du défaut
  d'insulinosécrétion
• Degré d'hyperglycémie
• Présentation clinique et complications du diabète
• Anomalies associées au diabète
• Pénétrance de la maladie

34
Différences entre les deux formes les plus
fréquentes de MODY

• Apparition de lhyperglycémie
• Mody 2 très précoce, pendant lenfance
• Mody 3 moins précoce, à la puberté ou après
• Sévérité du diabète
• Mody 2 hyperglycémie à jeun modérée, intolérance
  au glucose
• Mody 3 tolérance au glucose sévèrement altérée
• Evolution
• Mody 2 très lente
• Mody 3 aggravation régulière avec le temps
• Traitement
• Mody 2 Les 3/4 des patients sont traités par un
  régime seul
• Mody 3 70 des patients aux anti-diabétiques
  oraux, 20 à linsuline
• Complications (microangiopathie)
• Mody 2 rares, moins de 5 des patients
• Mody 3 fréquence comparable à celle dans le
  diabète de type 2

35
HNF-4? (Mody1)
Ligand long-chain Fatty acyl-CoA Thioesters ?
cytoplasm
nucleus
GRE / Enhancer
Promoter
Known target genes - HNF-1a (HNF-4a) - Aldolase
B - Glyceraldehyde-3-P dehydrogenase - L-Piruvate
kinase - Kir6.2
transcription
Stoffel et al. PNAS 1997 Gupta et al. JCI 2005
Hertz et al. Nature 392512-516, 1998
36
Transcription factors and endocrine pancreas
differentiation
Endoderm
IPF1
Endocrine progenitor
Isl-1
Pax4
Pax6
Nkx2.2
Nkx6.1
NeuroD/BETA2
Committed Cells
Cdx2
IPF1
Pax6
? Cells
glucagon
insulin
? Cells
37
Transcription factors associated with MODY and
their target genes
HNF-3b
HNF-1b (MODY5)
GCK (MODY2)
HNF-4a (MODY1)
IPF-1 (MODY4)
HNF-1a (MODY3)
NEURO-D1 (MODY6)
38
Hepatocyte nuclear factor-1?
DNA-Binding domain (88-315)
Dimerisation domain (1-32)
Transactivation domain (315-557)
POU-Motif
Homeodomain

• Homeodomain-containing transcription factor
• Encoded by TCF2 gene (chromosome 17cen-q21.3)
• Structurally related to HNF-1a (MODY3)
• Function as a homodimer or as a heterodimer with
  HNF-1a
• Expressed in epithelial cells or diferentiating
  epithelia in many organs
• kidney, pancreas, liver, digestive tract, genital
  tract, lungs
• Role in early phases of differentiation

39
Mody5 heterogeneous molecular alterations

• 40 patients with "Mody5" phenotype
• DNA sequencing 18 (45) pacients with point
  mutations
• QMPSF 10 (25) pacients with large deletions

Q136E Q136X G157fs K164Q R165H R181X Q192X IVS21G
gtT
R276G G285D R295H R295C
L48fs G76C R112P
1
2
3
4
5
6
7
8
9
R235Q
G370S
Del P-9 (gt1mb)
Del 5
Bellanné-Chantelot et al. Diabetes 2005
40
Mody5 large spectre clinique

• Diabète sévère 40 avec symptômes au
  diagnostic 71 à l'insuline (15 ans)
• Atrophie pancréatique 85 des cas testés
• Insuffisance exocrine infraclinique
• Anomalies morphologiques rénales 100 des cas
• Kystes rénaux, Agénésie rénale unilatérale,
  Diminution de la taille des reins avec atrophie
  corticale, Anomalies pyelocalicielles
  (dilatation), Néphrocalcinose
• IRC d'évolution lente, non expliquée par une ND
• Malformations du tractus génital 80 des cas
  testés
• Utérus bicorne, Utérus dédoublé, Aplasie de
  l'utérus, Aplasie vaginale
• Kystes spermatiques, Agénésie des canaux
  déférents, hypospadias
• Anomalie des tests hépatiques 78 des cas
• ?GT et transaminases entre 1,5 et 10 N

Bellanné-Chantelot et al. Ann. Intern. Med.
2004 Bellanné-Chantelot et al. Diabetes 2005
41
Abdominal CT-Scan
F3-II/2 (Lys 164 Gln) diffuse pancreas atrophy
in a 38 year-old man with diabetes and renal
failure
Normal control pancreas
Bellanné-Chantelot et al. Ann Intern Med 2004
42
mody5 atteinte rénale

• Anomalies morphologiques 12 / 12
• Agénésie rénale unilatérale 1 / 12
• Diminution de la taille des reins avec atrophie
  corticale 11 / 12
• Anomalies pyelocalicielles (dilatation, aspect
  convexe) 7 / 12
• Kystes rénaux 10 / 12
• Néphrocalcinose 1 / 12

Bellanné-Chantelot et al. Ann Intern Med 2004
43
Mitochondrial DNA
Complex I genes (NADH-ubiquinone
dehydrogenase) Complex III genes
(ubiquinol-cytochrome c oxireductase) Complex IV
genes (cytochrome c oxidase) Complex V genes (ATP
synthase) Transfer RNA genes Ribosomal RNA
genes Displacement loop
44
Point mutations in mtDNA manifesting primarily as
diabetes

• tRNA Leu (UUR) 3243AgtG, 3252AgtG, 3256CgtT,
  3271TgtC, 3290TgtC, 3291TgtC

• NADH Dehydrogenase subunit 1 3316GgtA, 3348AgtG,
  3394TgtC, 3396TgtC, 3423GgtT, 3434AgtG, 3438GgtA,
  3447AgtG, 3480AgtG, 3483GgtA, 4216TgtC
• NADH Dehydrogenase subunit 2 4917AgtG
• tRNA Cys 5780GgtA
• tRNA Ser 7476CgtT
• Citochrome c Oxidase subunit II 8245AgtG, 8251GgtA
• tRNA Lys 8296AgtG, 8344AgtG
• ATPase 6 8860AgtG, 8894GgtA, 8993TgtG, 8993TgtC
• NADH Dehydrogenase subunit 3 10398CgtT
• NADH Dehydrogenase subunit 4 11778TgtC
• tRNA Leu (CUN) 12308AgtG
• tRNA Glu 14709TgtC
• tRNA Thr 15904CgtT, 15924AgtG, 15927GgtA, 15928GgtA
• D-loop 16069CgtT, 16093TgtC, 16126CgtT

Mathews et al. Proc Soc Exp Biol Med 219
97-108, 1998
45
Maternally Inherited Diabetes and Deafness
F190
F303
D
D
N
N
D
D
D
F254
F551
F66
D
N
D
N
D
D
N
D
N
MUTATION
WILD TYPE
HYPERGLYCEMIA
UNTESTED
Velho et al. Diabetes 45 478-487, 1996
46
Entrainment by glucose of insulin secretion
oscillations in nondiabetic carriers of mtDNA
3243AgtG mutation
Wild type
200
GIR (ml/h)
150
100
15
GLYCEMIA (mM)
10
5
500
ISR (pM/min)
400
300
3243AgtG
15
GLYCEMIA (mM)
10
5
500
ISR (pM/min)
400
300
TIME (hours)
Velho et al. Diabetes 45 478-487, 1996
47
Polygenic forms of type 2 diabetes
48
Quelques résultats (2)

• Des variants dans des gènes régulateurs de la
  sécrétion d'insuline modulent la susceptibilité
  au diabète de type 2

49
Pancreatic b-cell genes and diabetes

• Glucokinase
• Pyruvate-kinase
• Mitochondrial DNA
• Wolframine
• UCP2
• ATP sensitive K channel
• Pancreatic EIF2-a kinase (PERK)
• Insulin (VNTR)
• Insulin receptor, IRSs
• KLF11, HNF1A, HNF4A, TCF7L2, IPF1
• .

Insulin secretion in response to glucose
Bell et al. Nature, 2001
50
PANCREATIC b-CELL KATP
S
S
K
K
K
K
S
S
SUR1
Kir6.2
outside
inside
NBD2
NBD1
Ashcroft and Gribble, 1999
51
Pancreatic beta-cell ATP-sensitive K channel

• Closing of ATP-sensitive K channels (IKATP) is a
  key step in the insulin exocytosis pathway
• IKATP is composed of two subunits
• the sulfonylurea receptor (SUR), believed to be
  the ATP/ADP sensor of IKATP
• a small inwardly rectifier ion channel (KIR6.2)
• SUR and KIR6.2 genes are located 4.5 kb apart on
  chromosome 11p

52
Phénotypes associés aux variants moléculaires de
SUR1 (ABCC8)

• Polymorphismes (fréquents)
• DT2 polygénique
• Obésité
• HTA chez les diabétiques de type 2
• Mutation E1506K
• Hyperinsulinisme Hypoglycémie et/ou diabète
  autosomique dominant
• Mutations activatrices (rares)
• Hyperinsulinisme-Hypoglycémie néonatal
  persistent. Transmission autosomique récessive.
  Hyperplasie diffuse des cellules b pancréatiques.
• Mutations activatrices dans l'allèle paterne
  perte focale de l'allèle materne
• Hyperinsulinisme-Hypoglycémie néonatal
  persistent. Forme sporadique. Hyperplasie focale
  des cellules b pancréatiques.

53
SUR1 gene and type 2 diabetes
ABCC8 Exon 31 AGGgtAGA (Arg 1272 Arg)
A-allele frequency
T2DM All subjects (308)
Controls (143)
T2DM age of diagnosis 45 years (103)
A-allele Chi-square p Odds ratio 95 CI
37.1 7.9 0.005 1.5 1.1 - 2.1
27.6
43.2 12.9 0.0003 2.0 1.4 - 2.9
Reis et al. Hum Genet 107138-144, 2000
54
ABCC8 exon 18 ACCgtACTThr775Thr
Allelic variation of SUR1 and insulin-secretion
Graded glucose infusion in non diabetic subjects
8
6
Glucose (mg/kg/min)
4
2
0
300
0
60
100
140
180
220
260
TEMPS (min)
Reis et al. 2002
55
Mutations in the SUR1 (ABCC8) gene
causing Persistant Hyperinsulinemic Hypoglycemia
of Infancy (PHHI)
Glaser et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed
2000
56
SUR1 mutation and autosomal dominant diabetes
E1506K
Huopio et al. Lancet 2003
57
SUR1 mutation and autosomal dominant diabetes
OGTT in diabetic and nondiabetic carriers of
E1506K mutation
Huopio et al. Lancet 2003
58
SUR1 mutation and autosomal dominant diabetes
IVGT in diabetic and nondiabetic carriers of
E1506K mutation
Huopio et al. Lancet 2003
59
Phénotypes associés aux variants moléculaires de
Kir6.2 (KCNJ11)

• Polymorphismes (fréquents)
• DT2 polygénique
• Mutation C42R
• Diabète autosomique dominant
• Mutations (rares)
• Hyperinsulinisme-Hypoglycémie néonatal
  persistent. Transmission autosomique récessive.
  Hyperplasie diffuse des cellules b pancréatiques.
• Diabète néonatal formes transitoires et
  permanentes. Transmission autosomique dominante

60
Kir6.2 (KCNJ11) gene and type 2 diabetes

• METHODS direct sequencing and PCR-RFLP assays
• POPULATION 521 French, UK and Danish type 2
  diabetic subjects and 367 normoglycemic controls

Glu 23 Lys
Glu/Glu Glu/Lys Lys/Lys 35 45 20 44 45 11
0.001 0.01
PATIENTS CONTROLS p (co-dominant) p
(recessive)
Hani et al. Diabetologia 41 1511-1515,
1998 Inoue et al. Diabetes 46 502-507,
1997 Sakura et al. Diabetologia 39 1223-1236,
1996 Hansen et al. Diabetes 46 508-512, 1997
adjusted
61
Kir6.2 gene and type 2 diabetes
KCNJ11 E23K
Meta-analysis KK vs EE genotype
Van Dam et al. Diabetic Medicine 2005
62
Kir6.2 mutation and autosomal dominant diabetes
age at diagnosis of diabetes
Yorifuji et al. JCEM 2005
63
Neonatal diabetes associated with Kir6.2 (KCNJ11)
mutations

• Transient neonatal diabetes mellitus
• Permanent neonatal diabetes mellitus
• DEND syndrome developmental delay, motor
  (muscle) weakness, epilepsy, neonatal diabetes
• Kir6.2 is expressed in pancreatic b-cells, brain,
  nerves and muscle
• Intermediate DEND syndrome (iDEND) developmental
  delay, motor (muscle) weakness, neonatal diabetes

Mutations in KCNJ11 causing neonatal diabetes
Hattersley et al. Diabetes 2005
TM transmembrane domain
64
Relationship between phenotype, genotype and
functional severity of Kir6.2 (KCNJ11) mutations
and polymorphisms
Hattersley et al. Diabetes 2005
65
Hepatocyte Nuclear Factor 4 alpha (Mody1)
Ligand long-chain Fatty acyl-CoA Thioesters ?
cytoplasm
nucleus
Known target genes - HNF-1a (HNF-4a) -
Aldolase B - Glyceraldehyde-3-P dehydrogenase -
L-Piruvate kinase - Kir6.2
GRE / Enhancer
Promoter
transcription
Hertz et al. Nature 392512-516, 1998
Stoffel et al. PNAS 1997 Gupta et al. JCI 2005
66
HNF-4? and type 2 diabetes
Heike et al. Hum Mol Genet 2001 Silander et al.
Diabetes 2004
67
HNF-4? and type 2 diabetes
Haplotype Frequencies
Silander et al. Diabetes 2004
68
TCF7L2 et Diabète de type 2
Nature Genetics 2006
69
TCF7L2 T2DM
Grant et al. Nature Genetics 2006
70
TCF7L2 T2DM
Zhang et al. Diabetes 2006
71
TCF7L2 T2DM
Groves et al. Diabetes 2006
Cauchi et al. Diabetes 2006
72
TCF7L2 GLP-1 (Glucagon-Like Peptide 1)

• TCF7L2 (ou TCF-4) regulates the transcription of
  proglucagon gene that encodes GLP-1
• GLP-1 peptide released from enteroendocrine
  cells of the small intestine in response to food
  intake.

• Actions of GLP-1
• It acts on a specific receptor on pancreatic beta
  cells, stimulating insulin formation and release
• This action is glucose-dependent, occurring when
  blood glucose levels are high and decreasing as
  they drop
• It inhibits the release of glucagon from alpha
  cells, reducing glucose output from the liver
• It improves insulin sensitivity
• It slows the emptying of the stomach and produces
  a feeling of fullness, reducing the desire to eat.

73
TCF7L2 variants and insulin secretion (OGTT)
Florez et al. NEJM 2006
74
Quelques résultats (3)

• Des variants dans des gènes modulateurs de
  l'action de l'insuline contribuent à la
  susceptibilité au diabète de type 2

75
Insulin sensitivity genes and T2DM
Signal transduction in insulin action
Glucose metabolism in the liver
Saltiel et al. Nature, 2001
Adiponectin, PGC1, PPARg, Resitin, TNFa,
Leptin, Leptin receptor, IL2, IL6, UCP2, UCP3,
SREBF1, FABP2, GLR.
76
Adiponectin, energy expenditure and insulin
sensitivity
Regulation of Adiponectin in adipocytes
Fasshauer et al. Biochimie 2004
77
Adiponectin and insulin sensitivity
78
Adiponectin and type 2 diabetes

• Prospectif study of 5200 French Caucasian
  subjects 3 year follow-up
• Allelic associations (odds ratio 1.5 - 4.8)
• Increased BMI
• Increased abdominal fat
• Hyperglycemia
• Low adiponectin levels predictive of IFG/T2DM

Fumeron et al. Diabetes 2004
79
Adiponectin and type 2 diabetes
Fumeron et al. Diabetes 2004
80
Quelques résultats (4)

• Des variants génétiques peuvent également
  conférer une protection contre le diabète de type
  2

81
PPARg Pro12Ala polymorphism and risk of T2DM
Meta-analyses

• PPARg
• Nuclear hormone receptor
• Regulator of adipogenesis
• Target for thiazoladinediones
• The rare 12Ala allele (2-10)
• Decreased receptor activity
• Lower BMI
• Improved insulin sensitivity(Deeb et al. Nature
  Genetics, 1998)
• Decreased risk of type 2 diabetes(Altshuler et
  al. Nature Genetics, 2000)

82
Limites de l'approche gènes candidats

• Etude d'une région restreinte
• Gènes inconnus
• Gènes à priori non candidats
• Grand nombre de genes candidats

Etude systématique du génome
83
Etude systématique du génome
m
m
m

• Analyses génétiques
• Linkage
• Sib-pairs
• Association

m
m
m
m
m
m
m
84
Genome wide association study for type 2 diabetes
Sladek et al. Nature Genetics 2007
85
Genome wide association studies for type 2
diabetes
Frayling TM Nature Genetics 2007
86
Genome wide association studies for type 2
diabetes
Frayling TM Nature Genetics 2007
87
Genome wide association studies for type 2
diabetes
Frayling TMNature Genetics 2007
CDKAL1 CDK5 regulatory subunit associated
protein 1-like 1 CDKN2 cyclin-dependent kinase
inhibitor 2A FTO fat mass and
obesityassociated HHEX haematopoietically
expressed homeobox IDE insulin-degrading
enzyme IGF2BP2 insulin-like growth factor 2
mRNAbinding protein 2 KCNJ11 potassium
inwardly-rectifying channel, subfamily J, member
11 PPARG peroxisome proliferator-activated
receptor-? SLC30A8 solute carrier family 30
(zinc transporter), member 8 TCF2 transcription
factor 2, hepatic TCF7L2 transcription factor
7-like 2 (T-cell specific, HMG-box) WFS1
Wolfram syndrome 1
88
DT2 interactions entre facteurs génétiques et
d'environnement
DT2
89
Intérêts de l'étude génétique du DMT2