Nefritis l

1
Nefritis lúpica Evidencias diagnósticas y
terapéuticas actuales
Avila, 13 de noviembre, 2004
2
Nefritis lúpica

• La nefritis lúpica es la afectación visceral que
  aparece con más frecuencia en el curso del Lupus
  Eritematoso Sistémico.
• Constituye el elemento individual más
  representativo para establecer un pronóstico
  global de la enfermedad.

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Nefritis lúpica

• En el Registro Español de Glomerulonefritis de la
  SEN, la nefropatía lúpica es la tercera causa de
  la patología renal biopsiada en España
• (10 aprox.) y la primera de las causas
  secundarias, con una incidencia anual de 4.3
  casos por millón de población.

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Nefritis lúpicaBiopsia renal
A quién ? Cuándo ? Cuántas ?
5
WHO morphologic classification of lupus nephritis
(1982)

• I. Glomérulos normales
• a. Todas las técnicas normales
• b. Microscopía óptica normal pero depósitos con
  técnicas IF.
• II. Mesangial
• a. Depósitos mesangiales difusos
• b. Proliferación células y matriz mesangial
• III. Proliferativa focal
• a. Lesiones activas necrotizantes
• b. Lesiones activas y esclerosantes.
• c. Esclerosis
• IV. Proliferativa difusa
• a. Con lesiones segmentarias
• b. Con lesiones necrotizantes activas
• c. Lesiones activas y esclerosantes
• d. Esclerosis
• V. Membranosa
• a. Pura membranosa
• b. Con lesiones asociadas categoría II
• c. Asociada a lesiones categoría III

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European Worky Party on Systemic Lupus
Erythematosus1000 pacientes con LES

• - Nefropatía ....... ..............
  .................... 39
• - Nefropatía en pacientes jóvenes ..... .. 46
• Biopsias renales practicadas 270
• Clasificación según criterios OMS
• Tipo I .................. 13 ( 5 )
• Tipo II ................. 35 (13 )
• Tipo III .............. 62 (23 )
• Tipo IV ............. 108 (40 )
• Tipo V ............... 38 (14 )
• Otras lesiones .... 14 ( 5 )

Cervera R. Medicine 72 113-124, 1993
7
LES Inmunopatogénesis

• Autoanticuerpos
• Kamdradt T. Advances in immunology tolerance and
  autoimmunity. N. Engl. J. Med. 344 655-664, 2001
• Hannahs Hahn, Bevra. Antibodies to DNA. N. Engl.
  J. Med. 338 1359-1368. 1998
• Alteración apoptosis
• Dieker, JWC.. Van der Vlag, J. Berden, JHM..
  Deranged removal of apoptotic cells its role in
  the genesis of lupus. Nephrology Dialysis
  Transplantation. 19282-285, 2004.
• Bacon, PB. Gordon, C. Salmon, M. Update on
  systemic lupus erythematosus autoantibodies and
  apoptosis. Clinical Medicine. 110-14, 2001.
• Papel de los nucleosomas
• Kewalramani, R. Singh, AK. Immunopathogenesis of
  lupus and lupus nephritis recent insights.
  Current Opinion in Nephrology Hypertension.
  11273-277, 2002
• Amoura, Z. Koutouzov, S. Piette, JC . The role of
  nucleosomes in lupus. Current Opinion in
  Rheumatology. 12369-373, 2000

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Panel A shows a normal immune system, with B
cells secreting low-affinity IgM antibodies to
DNA, with little or no T-cell help. Panel B shows
activation of the normal immune system by a
self-antigen (DNAprotein complexes, shown as
chromatin or nucleosomes) and an environmental
antigen (shown as bacteria). These antigens are
taken up by professional antigen-presenting cells
or bind to antibodies (induced by the antigens)
on the surface of the B cells. Both
antigen-presenting cells and B cells process the
antigens into peptides and present them to T
cells as complexes with surface HLA molecules of
the cells (Panel C). In addition, peptides from
the immunoglobulin molecules themselves are
presented (by the B cell on the left of Panel C).
If second-signal molecules on the T cells are
also linked with their ligands on B cells or
antigen-presenting cells (the CD40 and CTLA4
systems are shown), the T cells become activated.
By release of cytokines and by contact with B
cells, those helper T cells cause the B cells to
secrete high-affinity IgG antibodies to DNA, and
disease may result.
NEJM 338 1359-1368, 1998
9
In Panel A, circulating complexes of DNA and
anti-DNA in blood are trapped in the basement
membrane of glomerular capillaries, where they
fix complement (not shown) and damage tissue. In
Panel B, pathogenic subgroups of antibodies to
DNA (or those antibodies bound first to DNA and
then to nucleosomes) bind to components of
glomerular-capillary basement membrane or to
antigens trapped in the membrane. These antigens
may include DNA, nucleosomes, heparan sulfate,
and laminin. Complement is fixed and activated,
causing tissue damage.
10
Nefritis lúpica

• Afectación renal clínica
• . Sintomatología muy variable
• Proteinuria mínima glomerulonefritis
  rápidamente progresiva.
• Esta clínica tan variada es el reflejo del amplio
  espectro de alteraciones histológicas renales.

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Nefritis lúpica correlación clínico-patológica
Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IV Tipo V
Incidencia lt 10 10 20 10 20 40 60 10 20
Histología Sin alteraciones Ensanchamiento mesangial y/o hipercelularidad leve. IgG y C3 Hipercelularidad lt 50 glomérulos. Depósitos IgG y Comp. mesangio y capilares Hipercelularidad gt 50 glomérulos. Depósitos subendoteliales, mesangiales y subepiteliales Membranosa pura o con lesiones proliferativas asociadas.
Clínica Ninguna Proteinuria leve o moderada. No IRC ni HTA Proteinuria moderada. Microhematuria HTA e IR poco frecuentes Proteinuria importante. Sedimento activo. HTA e IRA casi en 50 Proteinuria habitual. Sínd. nefrótico gt 50 Hematuria rara.
Pronóstico Excelente Bueno excepto si no evoluciona a formas proliferativas No IR excepto si evoluciona a GN proliferativa difusa Progresión a IRC sin tratamiento Puede evolucionar a IR si persistencia sind. nefrótico
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Variables predictoras de evolución hacia IRC en
pacientes con nefritis lúpica

• Jóvenes y ?
• Raza no caucasiana.
• Creatinina sérica elevada.
• Hematocrito descendido.
• C3 bajo.
• Proteinuria nefrótica.
• Hipertensión arterial.
• Biopsia renal vasculitis vasculopatía
  microangiopatía índices de cronicidad elevados.

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Nefritis lúpica índices de actividad y cronicidad

• Lesiones activas Lesiones crónicas
• . Hipercelularidad . Glomeruloesclerosis
• . Necrosis fibrinoide . Semilunas fibrosas
• . Cariorexis . Fibrosis intersticial
• . Semilunas celulares . Atrofia tubular
• . Asas de alambre
• . Trombos hialinos
• . Infiltración de leucocitos
• . Infiltrados mononucleares en Puntuación 0-3
• túbulos e intersticio
  doble

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Valor pronóstico índices agudeza y cronicidad en
biopsias de nefritis lúpica

• Indices de Austin
• Agudeza Controversia
• Cronicidad Valor Supervivencia renal
• a 10 años
• lt 1 100
• 2-3 68
• gt4 32

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Supervivencia pacientes con nefritis lúpica

• Supervivencia a 5 años ()
• Lupus Nefritis lúpica Nefritis lúpica
• Período global global tipo IV O.M.S
• 1953-1969 49 44 17
• 1970-1979 82 67 55
• 1980-1989 86 82 80
• 1990-1995 92 82 82

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Causas de muerte LESEstudio multicéntrico
Europeo (1000 pacientes en 5 años)

• LES activo ....................... 13 (28.9 )
• - Multisistémico ............ 4 (8.9 )
• Renal ........................... 4 (8.9)
• Cardiopulmonar ........ 3 (6.7)
• Hematológico ............. 1 (2.2)
• Neurológico ................ 1 (2.2)
• Infecciones ...................... 13 (28.9)
• Trombosis ...................... 12 (26.7)
• Neoplasias ...................... 3 (6.7 )
• Hemorragia digestiva ... 2 (4.4)
• Obstétrica ...................... 1 (2.2)
• Suicidio .......................... 1 (2.2
  )
• Quirúrgica ..................... 1 (2.2)
• Desconocida ................... 7 (15.6)

Cervera R. Medicine 78 167, 1999
17
International Society of Nephrology/Renal
Pathology Society 2003 classification of lupus
nephritis. Kidney International. 65(2)521-530,
February 2004
Clase I. Mínimal mesangial lupus
nephritis. Optica normal. IF depósitos Clase II.
Mesangial proliferative lupus nephritis.
Hipercelularidad mesangial, matriz mesangial
expandida. Depósitos subendoteliales. Depósitos
subepiteliales (IF o ME) Clase III. Focal lupus
nephritis. Lesiones activas o inactivas focales
en menos 50 glomérulos III (A) Lesiones
activas Nefritis lupica proliferativa
focal. III (A/C) Lesiones activas y crónicas
Focal proliferativa y esclerosante. III (C)
Lesiones crónicas e inactivas. Clase IV. Diffuse
lupus nephritis. Lesiones activas o inactivas en
más del 50 glomérulos, con depósitos
subendoteliales, con o sin alt. mesangiales. S
segmentaria cuando la lesion segmentaria afecta
menos de la mitad del glomérulo. G global,
cuando se afecta más de la mitad del
glomérulo. IV-S (A) Lesiones proliferativas
segmentarias y activas IV-G (A) Lesiones
proliferativas globales y activas. IV-S (A/C)
Lesiones activas y crónicas, segmentarias,
difusas, esclerosantes. IV-S (C) Lesiones
crónicas inactivas, segmentarias. IV-G (C)
Lesiones crónicas inactivas, esclerosis
difusa. Clase V. Membranous lupus nephritis.
Depósitos globales o segmentarios subepiteliales
(MO, IF ME). Puede aparecer en combinación con
clases III y IV. Clase VI. Advanced sclerosis
lupus nephritis. Más del 90 de glomérulos
globalmente esclerosados sin actividad.
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Tratamiento nefritis lúpica

• Consideraciones generales
• No existe tratamiento definitivo o curativo.
• Objetivo común será reducir los síntomas y parar
  la evolución de la enfermedad.
• Se debe prestar especial atención a los efectos
  secundarios de los tratamientos.

19
Nefritis lúpicaPlanificación terapéutica

• Valoración de la afectación sistémica.
• Tratamiento de la fase aguda de la nefritis
  lúpica.
• Tratamiento de mantenimiento.
• Tratamiento de brotes de actividad.

20
Tratamientos Nefritis lúpica
Tipos I y II Tipo III Tipo IV Tipo V

Habitualmente no valoradas por nefrólogos. En general evolucionan bien con tratamiento de la sintomatología sistémica extrarenal, preferentemente esteroides, AINEs. Progresan en mayor medida hacia doblar la Cr sérica y a IRC avanzada. En estos dos tipos de nefritis lúpica se justifican tratamientos agresivos y prolongados con inmunosupresores. La administración de inmunosupresores mejora la supervivencia renal. Ciclofosfamida (CF) algo superior a la azatioprina pero solo por vía iv. Iniciar monoterapia con prednisona en Va y Vb. En pacientes con tipos Vc y Vd asociar prednisona y ciclofosfamida iv. Ciclosporina consigue reducción transitoria de la proteinuria, pero hay controversia respecto a si frena la progresión de la lesión glomerular.
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Nefritis lúpica severa estrategias terapéuticas
actuales

• 1. Fase de inducción 1º - 6º mes.
• - 3 Pulsos i.v. de 500 mg 6-metil prednisolona
• - Prednisona oral (1 mg/Kg).
• - Bolus mensuales CFiv (0.75 g/m2).
• 2. Fase de mantenimiento
• - Prednisona oral (dosis mínima).
• - Bolus CFiv trimestral / Azatioprina / MMF
• 3. Brotes de actividad
• - Prednisona oral
• - Bolus CFiv.
• - Micofenolato mofetil (MMF)
• - Ciclosporina

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(No Transcript)
23
(No Transcript)
24
Opciones terapéuticas nefritis lúpica

• Estudios controlados
• Plasmaféresis
• Corticosteroides
• Ciclofosfamida
• Azatioprina
• Micofenolato mofetil
• LJP 394 (abetimus sódico)

• Estudios no controlados
• Clorambucil
• Mostaza nitrogenada
• Metotrexate
• Análogos adenosina (fludarabina y cladribina)
• Anticuerpos monoclonales (anti CD40L, anti CD20)
• Ciclosporina A
• Inhibidores tromboxano
• Gammaglobulina i.v.
• Trasplante médula ósea

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Contreras, G. et al. N Engl J Med 2004350971-980
59 Px Nefritis lúpica tipos III,
IV, Vb 4-7 bolus mensuales CFiv (0.5-1 g/ m2)
Inducción
Randomización
Mantenimiento
(n20) Pred de 0.5 mg/Kg/dia CFiv 0.5-1
g/m2 trimestral
(n19) Pred de 0.5 mg/Kg/dia Aza 1-3 mg/Kg/
dia
(n20) Pred de 0.5 mg/Kg/dia MMF 500-3000
mg/dia
End points 1º Supervivencia pacientes y función
renal 2º Recidivas y efectos adversos.
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Supervivencia Pacientes (Kaplan-Meier)
(1)
(4)
Contreras, G. et al. N Engl J Med 2004350971-980
27
Supervivencia acumulativa combinada (muerte
IRC) (Kaplan-Meier)
Contreras, G. et al. N Engl J Med 2004350971-980
28
Secondary End-points Supervivencia libre de
recidivas (Kaplan-Meier)
(3)
(6)
(8)
Contreras, G. et al. N Engl J Med 2004 350
971-980
29
Porcentaje de complicaciones (hospitalización,
amenorrea, infecciones y otros) durante la
terapia de mantenimiento
Contreras, G. et al. N Engl J Med 2004350971-980
30
Mean (SD) Serum C3 and Creatinine Concentrations
in Patients with Diffuse Proliferative Lupus
Nephritis Who Were Treated with Mycophenolate
Mofetil and Prednisolone (Group 1) or with
Cyclophosphamide and Prednisolone Followed by
Azathioprine and Prednisolone (Group 2)
Chan, T. M. et al. N Engl J Med 20003431156-1162
31
Austin HA et al. NEJM 314 614-619, 1986
32
Nefritis lúpica consideraciones finales

• La posibilidad de rotar tratamientos o combinar
  varios de diferentes mecanismos de acción a dosis
  reducidas, es una decisión que debe ser
  contemplada en pacientes con nefritis lúpica que
  presenten recidivas de la enfermedad.