Trombofilie v gravidite

1
Trombofilie v gravidite

• Zuzana Kudrnová
• Trombotické centrum a CHL VFN
• Prim. prof. MUDr.Jan Kvasnicka, DrSc.

2
Trombofilní stavy

• Zvýšená dispozice k tvorbe trombu v cévním
  systému, která predchází vlastnímu procesu
  trombogeneze.
• Synonymum - hyperkoagulacní stav

podnet
trombofilie
trombus
3
Trombofilie

• Vrozené prevalence 40 nemocných / 100 000
  obyvatel
• Získané
• Autoimunitní choroby - SLE, antifosfolipidový sy.
  
• Malignity
• Chronické strevní zánety- ulcerózní kolitis
• Hematologické choroby- polycytemia vera, primární
  trombocytemie, paroxysmální nocní hemoglobinurie,
  TTP
• Nefrotický syndrom
• Srdecní nedostatecnost NYHA III a IV, závažné
  respiracní onemocnení
• Orální kontracepce, estrogenní substituce,
  kortikoterapie
• Gravidita, porod, šestinedelí
• Obezita, kourení, vek nad 60 let, varixy DKK

4
Príciny vrozených trombofilií

• Zvýšení hladiny koagulacních faktoru
• ( zvýšení hladiny fibrinogenu,
  protrombinu, FVIII, FIX, FX )
• Dysfunkce nebo deficit nekterých koagulacních
  faktoru
• ( dysfibrinogenemie, nedostatek FXII, nedostatek
  FXIII )
• Dysfunkce inhibitoru koagulace ( deficit ATIII,
  PC, PS, APCR )
• Porucha fibrinolytického systému ( zvýšení PAI-1,
  deficit t-PA, )
• Metabolické poruchy ( Hyperhomocysteinemie,
  zvýšení lipoproteinu a )

5
Zvýšení hladiny protrombinu ( F II ) ( mutace
protrombinu 20210G/A )

• Bodová mutace v 3konci genu pro protrombin
  (20210 G gt A)
• porucha kontroly translace mRNA
  zvýšená syntéza protrombinu
• Koncentrace protrombinu v plazme gt130 normy
• Výskyt v naší populaci 1-2, u nemocných s ŽT 6
• Prevalence u gravidních s TEN 6 26
• Riziko vzniku ŽT zvyšuje 2-3x, riziko retrombózy
  až 6 x

6
Deficit antitrombinu ( AT III )

• Neutralizuje aktivitu trombinu, FXa, FIXa, FXIa
• AD typ dedicnosti, homozygotní forma smrtelná
• Výskyt u 0,02 osob a u 1 pacientu s ŽT
• Prevalence u tehotných s TEN 1-19
• Riziko ŽT zvyšuje 10x
• Hladina lt 50 je kritická z hlediska trombofilie
• ŽT se vyvine u 55 osob s vrozeným deficitem
• U 65 pacientu první manifestace ŽT mezi 10.-
  35.rokem života
• Získaný deficit
• dysfunkce jater, nefrotický sy., DIC, sepse,
  polytrauma

7
Deficit proteinu C ( PC )

• Specificky degraduje FVa a FVIIIa
• Výskyt u 0,2- 0,4 osob, u 3 osob s ŽT, riziko
  ŽT zvyšuje 10x
• Prevalence u tehotných s TEN 2-14
• ŽT nejcasteji mezi 20.- 50. rokem života
• Nejcasteji ŽT žil DK a v atypických lokalizacích
• Tvorba v játrech závislá na vitaminu K !!!
• Kumarinové nekrózy možná komplikace terapie
  Warfarinem. PC je citlivejší na nedostatek
  vitaminu K než protrombin!!
• Vždy zahájit warfarinizaci spolu s heparinem,
  ci LMWH, který je nutno ponechat do dosažení INR
  ?2.

8
Kumarinová nekróza
9
Rezistence na aktivovaný PC APC-R / mutace FV
Leiden

• Bodová mutace DNA na pozici 506 gt zámena
  aminokyseliny argininu za glycin.
• Výsledná bílkovina FVa je rezistentní vuci
  degradaci APC
• Výskyt u 5 osob a 20-40 pacientu s ŽT
• Prevalence u gravidních s TEN - 20-46 (
  heterozygot ), 2-4 ( homozygot)
• Riziko ŽT zvyšuje 7x, u homozygotu 80x !!!!
• Riziko rekurence 4 5x
• U heterozygotu vznikají ŽT vetšinou v kombinaci
  s dalším rizikovým faktorem, nebývají
  komplikovány PE.

10
Výskyt žilní trombózy u mužu s mutací FV v
závislosti na veku z IKEM a Trombotického centra
VFN Praha
11
Výskyt žilní trombózy u žen s mutací FV v
závislosti na veku z IKEM a Trombotického centra
VFN Praha
12
Hyperhomocysteinemie (HHc)

• Homocystein ( norma 5-15 mmol/l )
• indukuje expresi tkánového faktoru (monocyty, MF)
• zvyšuje produkci inhibitoru fibrinolýzy v
  endoteliích cév
• zvyšuje FV
• Delení HHc
• Lehká 15-30 mmol/l, strední 30-100 mmol/l, težká
  Hc gt 100 mmol/l
• Trombofilie v žilní i arteriálním recišti
• HHc gt rizikový faktor pro aterosklerosu a její
  komplikace
• Prícina HHc gt mutace genu pro
• cystathion beta-syntetázu nejcastejší (90-95)
  prícina težké HHc
• metylen-tetra-hydro-folát reduktázu (MTHFR)

13

• MTHFR C 677 T 37,3 v populaci
• homozygotní forma - výskyt 12,4 osob,
• riziko ŽT jen 1,2x
• MTHFR A 1298 C 38,3 v populaci
• homozygotní forma - výskyt 11,8 osob
• MTHFR C 677 T MTHFR A 1298 C 16,6
• Sekundární hyperhomocysteinemie
• Pri deficitu vit. B6, B12, kyseliny listové
• Pri uremii
• Poléková metotrexát, antikonvulziva

14
Antifosfolipidový syndrom (APS)

• Definován klinickými a laboratorními kriterii
• Dg APS min. 1 klinické min.1 laboratorní
  kriterium
• Klinická kriteria
• Trombózy 1 a více venózních a/nebo arteriálních
• Tehotenské komplikace
• - 3 a více spont. abortu pred 10. týdnem
  gravidity
• - 1 a více nevysvetlitelných SAB po 10.T.
  gravidity
• - 1 ci více predcasných porodu spojených s
  preeklampsií
• ci insuficiencí placenty

15
Antifosfolipidový syndrom (APS)

• Laboratorní kriteria
• Prukaz antifosfolipidových protilátek ve
  dvou ruzných merení s odstupem 6 a více týdnu
• Pozitivita lupus antikoagulans
• Pozitivita protilátek proti b2-glykoproteinu-I ve
  dvou ruzných merení s odstupem 6 a více týdnu
• Primární APS - bez dalšího onemocnení
• Sekundární APS napr. pri SLE, ci jiném
  systémovém onemocnení, pri infektu, lymfomu

16
Prevalence dedicných trombofilií

• prevalence v
• Faktor V Leiden heterozygotní
  5
• Faktor V Leiden homozygotní
  0,02
• Mutace F II- protrombin 2,7
• Deficit proteinu C
  0,3
• Deficit proteinu S 0,7
• Deficit antitrombinu III
  0,2
• Zvýšení hladiny FVIII
  11
• Hyperhomocysteinemie
  4,8
• MTHFR (C677T nebo A1298C)
  12 - 38
• Polymorfizmus genu pro PAI-1 4G/4G
  30

17
Relativní riziko vzniku ŽT u trombofilií

• Relativní riziko ŽT
• Faktor V Leiden heterozygotní
  7 x
• Faktor V Leiden homozygotní
  80
• Mutace F II- protrombin
  3
• Deficit proteinu C 10
• Deficit proteinu S 10
• Deficit antitrombinu III
  10
• Zvýšení hladiny FVIII
  6
• Hyperhomocysteinemie
  2,5- 4
• MTHFR (C677T nebo A1298C)
  1,2
• Polymorfizmus genu pro PAI-1 4G/4G
  1,14
• Orální kontraceptiva (14-24 let, 25- 44 let)
  1-2,6 / 1-2,8
• Orální kontraceptiva F V Leiden
  30x !!!
• Gravidita
  6 -10

18
Fyziologická hyperkoagulace v gravidite
Zpusobena tehotenskými hormony v 2. a 3. trimestru

• Zvýšení hladiny koagulacních faktoru ( o 20- 200
  )
• Fibrinogenu, F II, V, VII, VIII, X, XIII a vWf
• Pokles antikoagulacní a fibrinolytické aktivity
• Pokles hladiny Proteinu S
• Vznik sekundárního sy. APC rezistence pri zvýšení
  A1AT a aktivity protrombinu
• Vzestup hladiny inhibitoru fibrinolýzy PAI-1,
  PAI-2, TAFI

19
Hemostatické zmeny v gravidite
Fyziologická hyperkoagulace
Kompenzacní mechanizmy
20
Kompenzacní mechanismy tehotenské
hyperkoagulace

• Hemodiluce
• Zvýšení koncentrace inhibitoru koagulace, napr.
  TFPI
• Placentární inhibitory koagulace
• napr. Annexin V, alfa makroglobulin
• Útlum nespecifické imunitní reakce - snížení
  exprese adhezivních molekul, napr. E-selektin a
  ICAM-1 na povrchu endotelu

21
Trombofilie v šestinedelí
Porod
Kompenzacní mechanizmy
Fyziologická hyperkoagulace
22
Trombofilie v gravidite

• U gravidních žen 6 až 10x vyšší riziko
  tromboembolické príhody (TEN) než u netehotných
  žen.
• Riziko TEN - 1,72 / 1000 porodu
• Mortalita 1 úmrtí na TEN / 100 000 porodu
• PE nejcastejší prícina úmrtí v tehotenství!

23
Trombofilie v gravidite

• Hluboká žilní trombózy 79, plicní embolie 21
• Po císarském rezu má 3 operovaných  ŽT,
• ( po porodu vaginální cestou 0,08-1,2 ).
• Pokud není ŽT gravidních žen lege artis lécena
  koncí až v 16 plicní embolií.
• U gravidních, které mely ŽT pred tehotenstvím
  dochází casto k jejímu opakování.

24
Rizikové faktory TEN v gravidite

• Trombóza ( zejména idiopatická ) v anamnéze
• Trombofilie
• Obezita
• Pokrocilý vek matky ( nad 35 let )
• Vícecetné tehotenství
• Císarský rez
• Imobilizace
• Suprese laktace estrogeny
• Žilní varixy

25
Trombofilie v gravidite zvyšuje

• Riziko TEN
• Riziko opakovaných potratu
• Riziko vzniku preeklampsie
• Riziko rustové retardace plodu
• Riziko abrupce placenty

26
Guidelines pro antitrombotickou terapii dle
8th. ACCP Conference On Antithrombotic and
Thrombolytic Therapy CHEST,
supplement, volume 133, No 6, June 2008 (
www.chestjournal.org )
www.thrombosis.cz
27
Obecná zásady antikoagulacní terapie v
graviditedle doporucení 8.ACCP

• K prevenci a lécbe TEN se u gravidních žen dává
  prednost LMWH ( Clexane, Fragmin, ) pred UFH (
  2C).
• Warfarinizované ženy, které otehotní nutno
  prevést na LMWH nebo UFH nejpozdeji do konce 5.
  týdne G.
• Warfarin prochází placentární barierou. Jeho
  podávání od 6 12. T a po 36.T je znacne
  rizikové, nedoporucuje se.
• U kojících žen je možno podávat jak Warfarin,
  LMWH, tak i UFH.

28
Dávkování LMWH

• Pri terapii LMWH se doporucuje monitorovat
  aktivitu anti Xa.
• Náber na vyšetrení se provádí 4 hodiny po
  aplikaci.
• Profylaktické dávky LMWH, profylaktická hladina
  anti Xa 0,2 0,4 U/ml
• napr.
  Clexane inj. 0,4 s.c. / 24 h
• 
  Fragmin inj. 2500 5000 j s.c./ 24 h
• Intermediární dávky Clexane 0,4 s.c. nebo
  Fragmin 5000j s.c. 2x denne
• Adjustované dávky LMWH, lécebná hladina anti Xa
  0,5 1,2 U/ml
• napr.
  Clexane l mg s.c. / kg / 12 h
• 
  Fragmin 200j s.c. / kg / 24 h
• V prípade nutnosti lze efekt LWMH z cásti
  neutralizovat podáním
• Protamin sulfátu !!!

29
Profylaxe žilní trombózy u gravidních pacientek s
trombofílií bez TEN

• U pacientek s trombofilií bez predchozí ŽTE, není
  doporucena rutinní farmakologická profylaxe pred
  porodem. Je však doporuceno individuální
  zhodnocení rizika u každé pacientky (1C).
• Dále se doporucuje pravidelné sledování, dle
  potreby zajištení LMWH nebo UFH plus zajištení po
  porodu (2C).

CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement
30
Profylaxe žilní trombózy v gravidite u pacientek
bez TEN s deficitem AT

• U pacientek s deficitem AT bez predchozí ŽTE, je
  doporucena rutinní farmakologická profylaxe pred
  i po porodu. (2C)

CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement
31
Profylaxe TEN v gravidite u pacientek bez
trombofilie s anamnézou TEN

• 1 x TEN spojené s transientními RF sledování v
  prubehu gravidity, antikoagulacní profylaxe po
  porodu (1C)
• Transientní RF jako tehotenství ci užívání
  estrogenu - sledování nebo profylaktické nebo
  strední dávky LMWH/UFH poporodní profylaxe
  (2C).
• 1 x idiopatická TEN bez antikoagul. terapie
  profylaktické nebo strední dávky LMWH/UFH nebo
  klinické sledování behem gravidity plus profylaxe
  po porodu (1C).

CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement
32
Profylaxe v graviditeu pacientek s trombofilií a
anamnézou TEN

• 1 x TEN bez antikoagulacní terapie profylaktické
  nebo strední dávky LMWH/UFH nebo klinické
  sledování profylaxe po porodu (1C).
• Vysoce riziková trombofilie (deficit ATIII,APA,
  homozygotní mutace FV-Leiden, FII-protrombin,
  kombinace mutací) s 1 x TEN profylaktické nebo
  strední dávky LMWH/UFH plus profylaxe po porodu
  (2C).

CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement
33
Profylaxe TEN v gravidite u pacientek s
anamnézou 2 a více ŽT nebo PE

• Bez dlouhodobé antikoagulacní terapie
  profylaktické, strední nebo adjustované dávky
  LMWH/UFH poporodní profylaxe antikoagulancii
  (2C)
• S dlouhodobou terapií LMWH/UFH behem gravidity v
  adjustovaných D, nebo 75 adjustované dávky LMWH,
  nebo strední dávky LMWH s prevedením na
  dlouhodobou antikoagulacní terapii po porodu (1C)

CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement
34
Profylaxe TEN v gravidite s predchozí TEN

• U všech tehotných s predchozí TEN jsou doporuceny
  kompresivní puncochy s graduovaným sverem (2C).

CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement
35
Riziko TEN po císarském rezu

• U všech žen, u kterých bude proveden SC se
  doporucuje stanovení rizika TEN a navržení vhodné
  tromboprofylaxe (2C).
• U žen bez prídatných rizikových faktoru TEN,
  které podstoupí SC, se nedoporucuje jiná
  tromboprofylaxe než casná mobilizace (1B).

CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement
36
Tromboprofylaxe po SC

• Zvýšené riziko TEN po císarském rezu (min. 1
  další RF krome gravidity) profylaktické dávky
  LMWH, nebo UFH, nebo mechanická tromboprofylaxe
  (kompresivní puncochy, IPC) po dobu hospitalizace
  po porodu (2C).
• Velmi vysoké riziko TEN (cetné RF) kombinace
  farmakologické profylaxe a použití kompresivních
  puncoch, nebo intermitentní pneumatické komprese
  (2C).

CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement
37
Profylaxe ŽT po císarském rezu

• Pokud se císarský rez indikuje pri gestóze,
• pridává se pred výkonem ješte antitrombin III
  
• 500-1000 j. i.v. - muže dojít k predcasnému
• odloucení placenty.

38
Extendovaná tromboprofylaxe po SC

• U vybraných vysoce rizikových pacientek, u
  kterých pretrvávají rizikové faktory i po porodu
  se navrhuje prodloužená profylaxe (4 -6 týdnu po
  porodu) i po propuštení z nemocnice (2C).

CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement
39
Lécba hluboké žilní trombózy v gravidite

• Akutní HŽT adjustovaná dávka LMWH 2 x denne s.c.
  nebo adjustovaná dávka UFH (i.v. bolus
  následovaný kontinuální infuzí s APTT
  v terapeutickém rozmezí, nebo s.c. terapie s APTT
  6 hodin po vpichu v terapeutickém rozmezí)
  minimálne 5 dní (1A).
• Po iniciální terapii se doporucuje, aby pak
  terapie s LMWH nebo UFH pokracovala behem celého
  tehotenství (1B).
• Prerušení lécby 24 hodin pred plánovanou indukcí
  porodu (1C).
• Doporucuje se pokracovat v antikoagulacní lécbe
  ješte minimálne 6 týdnu po porodu (celkem
  minimálne 6 mesícu antikoagulacní lécby) (2C).

CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement
40
Warfarin v tehotenství

• U žen užívajících dlouhodobe VKA, které otehotní,
  se doporucuje prevod na UFH nebo LMWH (1A).
• U žen s mechanickou srdecní chlopní
• adjustované dávky LMWH 2 x denne, nebo UFH po
  dobu celého tehotenství,
• nebo adjustované dávky LMWH 2 x denne nebo UFH do
  13. týdne tehotenství, následne prevedení na VKA
  a pred porodem opet prevedení na LMWH nebo UFH
  (1C).
• U tehotných žen s vysoce rizikovou mechanickou
  chlopní (spíše starší generace chlopní v mitrální
  pozici nebo pacientky s anamnézou ŽTE) se
  navrhuje použití spíše VKA, než heparin (2C).

CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement
41
Rízení prevodu z VKA na LMWH u žen, které
otehotní

• U žen užívajících dlouhodobe VKA, které se
  pokoušejí otehotnet a není kontraindikace
  k prevedení na LMWH nebo UFH, se navrhuje
  provádet casto tehotenské testy a prevést na LMWH
  nebo UFH hned pri potvrzení gravidity (2C).

CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement
42
Riziko tehotenských komplikací u žen s
hereditární trombofílií

• Nekteré výsledky studií naznacují, že podávání
  LMWH muže pozitivne ovlivnit tehotenství u žen s
  opakovanými aborty a hereditární trombofílií.
• Podle 8. ACCP však nelze z dostupných studií
  doporucení vytvorit.

CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement
43
Doporucení 8. ACCP u tehotenských komplikací

• U opakovaných casných abortu je doporucen
  screening APLA (1A)
• U žen se závažnou nebo opakovanou preeklampsií
  nebo IUGR je doporucen screening APLA (2C)

CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement
44
Prevence tehotenských komplikací u žen s
trombofilií

• U žen s antifosfolipidovými protilátkami a
  s opakovanými casnými potraty (3 nebo více), nebo
  nevysvetleným pozdním potratem, které ale
  neprodelaly žilní, nebo arteriální trombózu, se
  navrhuje antepartálne podávání profylaktické,
  nebo strední dávky UFH, nebo profylaktické
  podávání LMWH aspirin (1B).

CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement
45
Preeklampsie (dle 6. ACCP)

• Imunitními mechanismy (rce proti plodu?) aktivace
  endotelu a trombocytu, vazospasmus, tvorba
  fibrinových depozit
• Muže vyústit v DIC
• RF Vrozené trombofilie, APA, HHcy, vek,
  hypertenze
• Profylaxe nízkými dávkami acetylsalicylové
  kyseliny - 80 mg denne v kombinaci
  s profylaktickou dávkou nízkomolekulárního
  heparinu 1x denne s.c.
• 
  ( ACCP 2000)

46
Prevence opakované preeklampsie u žen bez
trombofílie

• U žen s predpokládaným vysokým rizikem
  preeklampsie doporucujeme nízké dávky aspirinu
  v prubehu tehotenství (1B).
• U žen s anamnézou preeklampsie není vhodné
  použití UFH, nebo LMWH jako prevence preeklampsie
  v následujím tehotenství (2C).

CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement
47
Antikoagulacní terapie v dobe porodu

• Pri profylaktické terapii ukoncit aplikaci pri
  prvních známkách porodu. V prípade SC by mela být
  podána poslední dávka cca 2 hod. ( pokud nejsou
  kontraindikace ) pred výkonem.
• Po porodu by melo být pokracováno profylaktickou
  dávkou, první aplikace 6-12 hod., po porodu.
• Pri plné antikoagulacní terapii aplikovat
  poslední dávku
• 24 hodin pred porodem, ci císarským rezem.
• U vysoce rizikových ( relativne cerstvá príhoda
  TEN ) prejít pred porodem z LMWH na infuzi s
  Heparinem ( 20 000j/24 h, kontroly APTT á 6
  hod.), kterou prerušíme 4-6 hod. pred porodem. Po
  porodu zpet prevést na LWMH.

48
Dekuji za pozornost