DIABETE MELLITO: TERAPIA

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DIABETE MELLITOTERAPIA
Roma, 4 Aprile 2011 Prof.ssa M.
Cilli Dott.ssa C. Cipriani
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PREVENZIONE
Categorie a rischio per diabete mellito

• ALTERATA GLICEMIA A DIGIUNO (IFG)
• glicemia a digiuno 100-125 mg/dl
• INTOLLERANZA AI CARBOIDRATI (IGT)
• glicemia a 2 ore da OGTT 140-199 mg/dl
• HbA1C 5,7-6,4

Riduzione del 7 del peso corporeo almeno 150
minuti/settimana di attività fisica moderata
Monitoraggio annuale
In pazienti ad alto rischio (es. multipli fattori
di rischio, progressione delliperglicemia
nonostante le modifiche allo stile di vita)
METFORMINA?
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Valutazione clinica

• Anamnesi accurata storia clinica, a.
  farmacologica
• Valutazione complicanze del diabete
• Esame obiettivo P.A., es. fondo oculare,
  tiroide, cute, piedi (ispezione, polsi, riflessi,
  valutazione propriocezione, vibrazione,
  sensibilità), v. odontoiatrica
• Esami di laboratorio Emoglobina glicata,
  profilo lipidico, funzionalità epatica e renale,
  albuminuria, TSH (DM tipo 1)

TERAPIA

• NON FARMACOLOGICA
• FARMACOLOGICA

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Management del paziente con diabete

• Educazione del paziente e della famiglia

Valutare età, attività lavorativa o scolastica,
attività fisica, alimentazione, fattori
socio-culturali, presenza o meno di complicanze

• Coordinazione tra diversi specialisti (medici,
  infermieri, dietisti, odontoiatri)

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OBIETTIVI

• Raggiungere e mantenere il controllo glicemico,
  modificando la terapia quando lobiettivo non è
  raggiunto
• Ridurre delle complicanze microvascolari e
  ritardare o ridurre le complicanze macrovascolari
• Trattamento intensivo non indicato in tutti gli
  individui

• Iniziare insulina al momento della diagnosi è
  raccomandato per i pazienti che si presentano con
  perdita di peso o altri sintomi o segni di
  iperglicemia severa

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OBIETTIVI
EMOGLOBINA GLICATA lt 7 GLICEMIA PREPRANDIALE
70-130 mg/dl PICCO GLICEMICO POSTPRANDIALE lt
180 mg/dl
riduzione complicanze vascolari e
neuropatiche

• OBIETTIVI individualizzati sulla base di
• durata del diabete
• età/aspettativa di vita
• comorbidità
• IRC o complicanze microvascolari avanzate
• rischio di ipoglicemia
• considerazioni individuali

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CORRELAZIONE EMOGLOBINA GLICATA-GLICEMIA
ADA 2011
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TERAPIA FARMACOLOGICA DIABETE TIPO 1
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TERAPIA INSULINICA
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TERAPIA INSULINICA

• Secrezione insulinica

• azione DELinsulina

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TERAPIA INSULINICA

• 3-4 somministrazioni/die (insulina basale
  insulina ai pasti)

Dose da regolare in base a Glicemia
pre-prandiale Introito di carboidrati con il
pasto Attività fisica

• ANALOGHI INSULINA (soprattutto se ipoglicemia)
  molecole di insulina tradizionale, prodotte per
  ingegneria genetica e modificate nel numero o
  nella posizione di alcuni aminoacidi, in modo
  tale da ottenere diverse caratteristiche di picco
  e di durata dazione

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FABBISOGNO INSULINICO

• Varia da soggetto a soggetto in base allapporto
  calorico e al dispendio energetico
• In genere 0,5-1 UI/Kg di peso corporeo così
  distribuiti
• 15 prima di colazione
• 30 prima di pranzo
• 30 prima di cena
• 25 prima di coricarsi (comunque 3 ore dopo la
  cena)

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TERAPIA INSULINICA

• Insulina umana biosintetica, prodotta mediante
  la tecnologia del DNA ricombinante
• Formulata con diverse farmacocinetiche per
  mimare la secrezione insulinica fisiologica

• Diverso assorbimento, inizio, picco e durata
  dazione

• INSULINA REGOLARE
• ANALOGHI ad azione rapida
• ad azione intermedia

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PREPARAZIONE INIZIO (ORE) PICCO (ORE) DURATA DAZIONE (ORE)
Azione rapida Regolare Lispro Aspart Glulisine 30-60 min. 5-15 min. 5-15 min. 5-15 min. 2-3 1-2 1-2 1-2 6-8 3-4 3-4 3-4
Azione intermedia NPH Lente 2-4 2-4 5-7 4-8 13-16 12-18
Azione lunga Glargina Detemir Ultralente 1-2 1-2 6-10 NO NO 10-16 24 12-24 20-24
Premiscelate NPH/Lispro 75/25 NPH/Regolare 10 min. 0,5-1 1-4 duplice 10-20 14-18
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ULTRALENTA
REGOLARE LISPRO
NPH GLARGINA
GLICEMIA
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TERAPIA INSULINICA mezzi di somministrazione
Siringhe Tubofiale per penna Penne
preriempite Infusori
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TERAPIA INSULINICA

• Ci sono diversi schemi terapeutici, in cui si
  combinano le varie insuline
• Lo scopo è quello di mimare il più possibile la
  secrezione insulinica fisiologica

• Lo schema prevede la somministrazione di
  insulina pronta (prima dei pasti) e di insulina
  ad intermedi/lunga durata dazione (bed time)
• Importante lEDUCAZIONE del paziente

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SCHEMI TERAPEUTICI PRINCIPI GENERALI

• La glicemia a digiuno è principalmente
  determinata dallinsulina intermedia/a lunga
  durata della sera precedente
• La glicemia preprandiale è funzione
  dellinsulina rapida del mattino
• La glicemia prima della cena è funzione
  dellinsulina intermedia del mattino o
  dellinsulina rapida prima del pranzo
• La glicemia prima di coricarsi è funzione
  dellinsulina rapida prima della cena

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SCHEMA OTTIMALE
Insulina LISPRO o ASPART ai pasti Insulina
GLARGINA ore 23
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SCHEMA INTENSIVO
Insulina rapida prima dei tre pasti Insulina
intermedia ore 22-23
Insulina rapida prima dei 3 pasti Insulina
intermedia a basse dosi (da 2 a 6 UI) in
associazione
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TERAPIA INSULINICA
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POMPA INSULINICA

• Dispositivo che permette linfusione subcutanea
  continua di insulina

• Utile nei pazienti che non riescono ad ottenere
  il controllo glicemico mediante la
  somministrazione convenzionale
• Gold standard per il rimpiazzo delli. basale
  nel DM tipo 1

• Vantaggi si può programmare la velocità
• di infusione sulla base delle richieste notturne
  e diurne, anche in considerazione dellattività
  fisica

• Limiti costo, rischio di ipoglicemia o
  iperglicemia, (difficoltà a controllare
  linfusione di insulina in base ai livelli
  glicemici o per ostruzione del dispositivo),
  rischio di infezione o ulcera a livello del
  catetere o di sviluppo di lipodistrofia nella
  sede di infusione

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TERAPIA FARMACOLOGICA DIABETE TIPO 2
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BIGUANIDI

• METFORMINA lunica in commercio nella maggior
  parte dei Paesi
• FENFORMINA associata a rischio di acidosi
  lattica
• Meccanismo dazione riduzione della produzione
  epatica di glucosio, utilizzazione del glucosio,
  calo ponderale

Riduzione della glicemia a digiuno

• Riduzione emoglobina glicata 1-2

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METFORMINA

• Effetti collaterali diarrea, nausea acidosi
  lattica può interferire con assorbimento
  vitamina B12
• Controindicazioni IRC (GFR lt 30 ml/minuto),
  studi rx con m.d.c., paz. gravemente compromessi,
  acidosi
• Vantaggi specifici calo ponderale,
  miglioramento del profilo lipidico (aumento HDL),
  NON causa ipoglicemia
• Dosaggio 500 mg 1-2 volte/die ai pasti oppure
  850 mg/die
• aumentare dopo 5-7 giorni la dose se non
  si presentano effetti collaterali
• dose massima efficace 1000 mg 2 volte/die
• dose massima va raggiunta in 1-2 mesi

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SECRETAGOGHI

• Stimolano la secrezione insulinica interagendo
  con i canali del potassio ATP-dipendenti della
  ß-cellula pancreatica

SULFANILUREE GLINIDI
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SULFANILUREE

• Prima generazione CLORPROPAMIDE, GLIBENCLAMIDE
• Seconda generazione GLICLAZIDE, GLIMEPIRIDE,
  GLIPIZIDE e loro formulazioni a lunga durata
• Riduzione emoglobina glicata 1-2
• Effetti collaterali ipoglicemia anche grave
  (soprattutto negli anziani e s. di prima
  generazione) aumento di peso
• Controindicazioni epatopatia, nefropatia
• Vantaggi specifici azione rapida, MA
  mantenimento del target glicemico nel tempo meno
  efficace rispetto ad altri farmaci

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GLINIDI

• Emivita più breve rispetto alle sulfaniluree
• somministrazioni più frequenti
• REPAGLINIDE
• Riduzione emoglobina glicata 0,5-1,5
• Svantaggi ipoglicemia (meno frequente rispetto
  a sulfaniluree), aumento di peso, dosi frequenti
  (3-4 volte/die), costo
• Controidicazioni epatopatia
• Vantaggi specifici azione rapida

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TIAZOLIDINEDIONI

• Agonisti del PPAR-? (Peroxisome
  proliferator-activated receptor gamma)

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TIAZOLIDINEDIONI

• Aumentano la sensibilità di muscolo, tessuto
  adiposo e fegato allinsulina endogena ed esogena
  riduzione dellinsulino-resistenza
• Riduzione emoglobina glicata 0,5-1,4
• Effetto più duraturo sul controllo glicemico
• PIOGLITAZONE, ROSIGLITAZONE
• Effetti collaterali aumento di peso, aumentata
  adiposità (sopr. subcutanea), edema e aumentato
  rischio di scompenso cardiaco congestizio, IMA
  (Rosiglitazone) e fratture
• Vantaggi alcuni studi dimostrano una riduzione
  del tessuto adiposo viscerale, effetto positivo
  su profilo lipidico (Pioglitazone)
• Controindicazioni epatopatia, scompenso cardiaco

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INIBITORI della-GLUCOSIDASI

• Agiscono a livello del piccolo intestino
  riducendo lassorbimento dei polisaccaridi
• Riduzione emoglobina glicata 0,5-0,8
• Svantaggi frequenti effetti GI (flatulenza,
  aumento degli indici di funzionalità epatica),
  dosi frequenti (3 volte/die), costo
• Controidicazioni epatopatia/nefropatia
• Vantaggi specifici effetto neutro sul peso
  corporeo

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AGONISTI del GLP-1

• Glucagon-like peptide-1 famiglia delle
  INCRETINE
• prodotto da cellule L del piccolo intestino

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AGONISTI del GLP-1

• EXENATIDE, iniezione s.c.
• Legame a recettore del GLP-1 su ß-cellula
  pancreatica

• Potenzia la secrezione insulinica stimolata dal
  glucosio
• Riduzione secrezione glucagone e della motilità
  gastrica
• Emivita più lunga del GLP-1
• Riduzione emoglobina glicata 0,5-1
• Vantaggi specifici perdita di peso, NO
  ipoglicemia
• Effetti collaterali GI (nausea, vomito,
  diarrea)
• Svantaggi 2 somministrazioni/die, sicurezza a
  lungo termine non conosciuta, costo

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INIBITORI del DPP-4

• Dipeptil peptidasi-4 enzima di degradazione
  delle incretine

Gli inibitori aumentano lazione delle incretine
(GIP, GLP-1)
Aumentata secrezione di insulina glucosio-mediata
e soppressione della secrezione di glucagone

• SITAGLIPTIN, VIDAGLIPTIN
• Riduzione emoglobina glicata 0,5-0,8
• Vantaggi specifici no effetti sul peso
  corporeo, NO ipoglicemia
• Svantaggi sicurezza a lungo termine non
  conosciuta, costo

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AGONISTI dellAMILINA

• PRAMLINTIDE
• Analogo sintetico dellAMILINA
• Rallenta il riempimento gastrico
• Inibisce la produzione di glucagone
  glucosio-dipendente

Riduzione delliperglicemia post-prandiale

• Riduzione dellemoglobina glicata 0,5-1
• Vantaggi specifici perdita di peso
• Effetti collaterali nausea
• Sicurezza a lungo termine non conosciuta, costo
• Approvata solo in associazione ad insulina

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TERAPIA INSULINICA

• Riduzione dellemoglobina glicata 1,5-3,5
• Vantaggi specifici non limite di dose, rapido
  effetto, miglioramento del profilo lipidico
• Svantaggi da 1 a 4 somministrazioni durante la
  giornata, aumento di peso, rischio di
  ipoglicemia, costo (analoghi)
• Necessarie solitamente dosi maggiori rispetto al
  diabete tipo 1 1 unità/kg

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Insulina a durata dazione intermedia (bedtime) o
a lunga durata dazione (bedtime o mattino) 10
UI o 0,2 ui/kg
Controllo glicemia a digiuno tutti i giorni ,
aumentando la dose di 2 UI/ 3 gg (o 4 UI/ 3 gg se
glicemia molto elevata), fino al target
terapeutico
Se ipoglicemia o glicemia a digiuno lt 70 mg/dl
ridurre di 4 UI la dose serale
HbA1C 7 dopo 2-3 mesi
SI
NO
Se glicemia a digiuno a target, valutare glicemia
prima di pranzo, cena o serale e aggiungere
insulina rapida pre-prandiale
Continuare e controllo HbA1C ogni 3 mesi
NO
HbA1C 7 dopo 2-3 mesi
SI
Valutare glicemia a 2 ore dal pasto e aggiustare
dose di insulina rapida pre-prandiale
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ALGORITMO TERAPEUTICO
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TERAPIA durante eventi acuti

• Il controllo glicemico peggiora in corso di
  eventi acuti (patologie cardio-vascolari, traumi,
  infezioni, interventi chirurgici, etc)

• Necessario sospendere terapia orale ed iniziare
  terapia insulinica fino alla risoluzione del
  quadro clinico
• Si possono accettare come soddisfacenti target
  glicemici più elevati che di norma

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NUOVE TERAPIE
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INIBITORI della PARP

• POLI-ADP-RIBOSIO-POLIMERASI
• Meccanismo unificante del danno cellulare
  indotto dalliperglicemia

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INIBITORI della PARP
Nel diabete sperimentale a lungo termine, il
trattamento con linibitore della PARP previene
completamente anche la lesione strutturale
maggiore sia della retinopatia non proliferativa
umana sia di quella sperimentale i capillari
acellulari
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TRAPIANTO di ISOLE PANCREATICHE

• Diabete mellito tipo 1
• Successo 80 ad 1 anno
• 20 a 5 anni
• Importante la qualità ed il numero delle isole
• Limiti tossicità da immunosoppressione,
  scarsità di donatori, effetti collaterali legati
  alla procedura (sanguinamento, ulcera, diarrea,
  anemia, cisti ovariche)
• Nuove strategie differenziazione di isole
  pancreatiche da cellule staminali

• Trapiantate in topi diabetici non obesi, hanno
  determinato un abbassamento dei livelli di
  glucosio nel sangue

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TRAPIANTO di ISOLE PANCREATICHE cellule
staminali

• La loro capacità di ripristinare una
  concentrazione adeguata di glucosio nel sangue,
  in vivo, non è ancora stata dimostrata

• Si sta cercando di prelevare le cellule
  staminali pancreatiche dei pazienti per
  realizzare trapianti autologhi ai quali si associ
  un rischio di rigetto molto basso

• Alcuni ricercatori statunitensi sono riusciti,
  utilizzando cellule staminali embrionali, a
  selezionare le progenitrici delle cellule
  pancreatiche che poi hanno fatto replicare,
  utilizzando particolari condizioni di coltura

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GRAZIE