Diabete Mellito di tipo 1

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Diabete Mellito di tipo 1
PROGETTO e-LEARNING IN PEDIATRIA Cattedra di
Pediatria Facoltà di Medicina e
Chirurgia Università degli Studi di Chieti
F. Chiarelli
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Diabete Mellito di tipo 1

• Il diabete mellito di tipo 1 costituisce una
  delle malattie croniche più frequenti.
• Gli obiettivi più importanti che i pediatri
  diabetologi perseguono sono
• ottenere il miglior controllo glicemico e
  metabolico possibile,
• ridurre significativamente la prevalenza delle
  complicanze,
• fare in modo che la malattia interferisca il
  meno possibile sulla qualità di vita del bambino
  e della sua famiglia.

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Definizione
Il diabete mellito di tipo 1 è uno stato di
deficit assoluto o relativo di insulina che
conduce ad una elevazione cronica delle
concentrazioni di glucosio nel sangue
(iperglicemia). È una malattia cronica
autoimmune nella quale si verifica una
progressiva distruzione delle cellule beta del
pancreas endocrino. La definizione di diabete
mellito e di intolleranza glucidica è riassunta
nella tabella 1.
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Tabella 1

• Diabete MMOL/L MG/DL
• glicemia a digiuno gt 7.0 gt 126
• glicemia random o 2 ore
• dopo carico di glucosio gt 11.1 gt 200
• Intolleranza al glucosio
• glicemia a digiuno 6.1-7.0 118-126

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Diabete nelletà evolutiva (OMS, ADA)

• Diabete mellito di tipo 1 (T1DM)
• Diabete mellito di tipo 2 (T2DM)
• Diabete gestazionale
• Altri tipi specifici
• Difetti genetici della funzione ?cellulare (MODY)
• Diabete associato a malnutrizione (MRDM)
• Sindromi con insulino-resistenza
• Intolleranze transitorie al glucosio (può essere
  indicativo di diabete latente)
• Diabete secondario (fibrosi cistica,
  pancreatite,..)
• Associato con malattie genetiche/sindromi
• Diabete ereditario materno e sordità (MIDD)
• Diabete neonatale

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Tabella 2
CARATTERISTICHE T1DM T2DM MODY Età Tutte P
ubertà Pubertà, lt25 aa Esordio
Acuto, Variabile Lieve
rapido da lieve a insidioso
grave grave Insulino-dipendenza
Permanente Variabile Variabile Secrezione
dinsulina Assente Variabile Variabile Genetica
Poligenica Poligenica A.
D. Distribuzione Tutti
Gruppi etnici Caucasici a
rischio Frequenza gt90
lt10 Rara (Giappone
80) Associazioni Autoimmunità,
Obesità, Rare chetosi
Acantosi
nigricans
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Epidemiologia
Casi/100000/anno
50
40
30

20
10
Cuba
Corea
Sudan
Grecia
Belgio
Austria
Israele
Russia
Kuwait
Estonia
Spagna
Francia
Algeria
Polonia
Islanda
Slovenia
Romania
Ungheria
Brasile
0
Finlandia
Germania
Giappone
Portogallo
Hong Kong
Paesi Bassi
G.B. Oxford
Isole Vergini
Lussemburgo
Scozia
Svezia
G.B. Yorkshire
Nuova Zelanda
Australia (WA)
Italia (Abruzzo)
Danimarca
Australia (NSW)
USA (Allegh.,PA)
G.B. Irlanda nord
Italia (Sardegna)
USA (Roch.,MN)
Italia (Lombardia)
USA (S. Diego, CA)
Canada (Montreal)
Canada (Prince E.)
USA (non Ispanici)
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Epidemiologia

• Per studiare lepidemiologia del diabete in età
  pediatrica sono stati istituiti
• WHO DIAMOND Study (progetto multinazionale
  coordinato dalla OMS (oltre 80 Paesi partecipanti
  nei 5 continenti),
• EURODIAB ACE Study (progetto finanziato
  dallUnione Europea, coinvolgente 24 regioni
  dEuropa)
• Nel nostro Paese
• RIDI (Registro Italiano del Diabete Infantile)

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Nuove acquisizioni

• Aumento dellincidenza del diabete nel bambino
  in molti Paesi (circa 3-5 per anno)
• Epidemie (in Polonia, in Nuova Zelanda, in
  Estonia e negli Stati Uniti), per la maggior
  parte nella prima metà degli anni 80
• Stagionalità (aumento dellincidenza nei mesi
  invernali)
• Differenze di incidenza nelle varie età
  pediatriche
• In alcuni Paesi è stata osservato un
  significativo incremento dellincidenza nei primi
  5 anni
• Non vi sono sostanziali differenze tra maschi e
  femmine

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Storia naturale

• Fattori genetici
• Familiarità della malattia
• Associazione con antigeni di
  istocompatibilità (HLA-DR3, DR4 e DQ2)
• Possibili geni candidati (Tabella 3)

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Tabella 3

• LOCUS CROMOSOMA GENE CANDIDATO
• IDDM 1 6p21 HLA
• 2 11p15 Insulin VTNR
• 15q26
• 11q13
• 6q25
• 18q21
• 2q31
• 6q27
• 3q21-q25
• 10p13-q11
• 14q24-q31
• 2q33 CTLA-4
• 2q34-q35
• 6q21
• 7p13

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Fattori ambientali

• Fattori ambientali (aumento di incidenza in
  popolazioni migranti, studi su gemelli, epidemie
  in alcune regioni, etc.)
• Infezioni virali (Echovirus, Coxsackie A e B)
• Alimenti (proteine del latte vaccino, glutine,
  vitamina D, altri)
• Tossine
• I fattori ambientali favoriscono linstaurarsi
  dei meccanismi autoimmunitari che conducono alla
  distruzione delle beta-cellule

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Meccanismi autoimmunitari

• Autoanticorpi circolanti diretti contro le
  cellule insulari (ICA) si ritrovano nella maggior
  parte dei soggetti con T1DM di recente diagnosi
• Gli ICA ad alto titolo (gt 20 unità JDF)
  predicono un rischio del 40-60 nei successivi
  5-7 anni
• Gli ICA e gli altri auto-anticorpi sono presenti
  nel periodo di prediabete
• Quando sono presenti anticorpi multipli, la
  capacità predittiva aumenta

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Storia naturale
Fattore genetico Fattore ambientale
Remissione
? cellule
? cellule
T1DM
T1DM
STORIA NATURALE
ETA PRESCOLARE?
Fattore genetico Fattore ambientale
Fattore genetico Fattore ambientale
? cellule
? cellule
Modulazione?
T1DM
AUTOIMMUNITA ?-CELLULARE SENZA T1DM?
T1DM DELLADULTO (LADA?)
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Sintomatologia

• Il diabete mellito di tipo 1 esordisce nella
  maggiorparte dei bambini con
• poliuria (pollachiuria, nicturia, enuresi)
• polidipsia
• iperfagia
• dimagrimento
• In alcuni Paesi e popolazioni ed in alcune
  circostanze può avere uninsorgenza atipica.

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Indagini
Cliniche e Laboratoristiche

• Glicemia, glicosuria, chetonuria, chetonemia,
  emoglobina glicosilata
• Markers autoimmunitari (anticorpi anti-insula,
  ICA, anti-glutamicodecarbossilasi, GAD,
  anti-insulina, IA2, anti-tirosina fosfatasi)
• Fattori di rischio personali e familiari
  (obesità, storia familiare di diabete mellito di
  tipo 1 e/o 2, caratteristiche di trasmissione
  autosomica dominante, MODY)

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Terapia insulinica

• Gli scopi del trattamento insulinico del diabete
  mellito di tipo 1 in età evolutiva sono
• Normalizzare la glicemia (ottimizzare HbA1c)
• Evitare lipoglicemia
• Assicurare una buona crescita

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Sedi di iniezione dellinsulina

• Addome sede da preferire
• Parte anteriore delle cosce e glutei
  (quadrante laterale esterno)
• Parte laterale delle braccia

Liniezione dovrebbe essere eseguita iniettando
per alcuni giorni nello stesso sito distanziando
le sedi della somministrazione al fine di
prevenire la lipodistrofia
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Glicemia e Insulinemia
140
130
110
Glicemia mg/dl
100
90
80
Colazione
Pranzo
Cena
540
480
400
320
Insulina pmol/L
240
160
80
0
0700
1200
1800
2400
0700
Tempo (ore)
Hirsch et al. Diabetes Care, 1990
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Preparazioni di insulina

• Insulina ad azione rapida
• inizio veloce
• rapido picco
• breve durata dazione
• Insulina intermedia
• inizio ritardato
• picco più lento
• durata dazione lunga
• Insulina ultralenta
• inizio molto ritardato
• picco più basso
• durata dazione molto lunga

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Terapia insulinica
Due iniezioni al giorno
Tre iniezioni
Iniezioni multiple
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Insulina Regolare
Minima diffusione
Rapida diffusione
Iniezione sottocutanea
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Insulina Lispro
Linsulina Lispro è stato il primo analogo
approvato dalla FDA e dal EMEA. Differisce
dallinsulina regolare per linversione della
posizione 28/29 (lisina e prolina
rispettivamente). Questa singola modificazione
fa sì che linsulina Lispro non possieda la
capacità di aggregarsi dopo somministrazione
cutanea. Pertanto dopo la somministrazione di
insulina lispro linsulinemia aumenta dopo 30
minuti, con picco dopo 60 e ritorno a livelli
basali dopo 4 ore.
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Insulina Lispro farmacocinetica
Insulina Lispro
pasto
Insulina (pmol/L)
Insulina Regolare
Tempo (minuti)
Regolare
Lispro
Torlone E et al. Diabetes Care, 1996
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Insulina Aspart
Linsulina Aspart è un altro analogo a rapida
azione. In questa molecola la prolina in
posizione 28 è stata sostituita con lacido
aspartico. Poiché tale posizione è fondamentale
per la configurazione tridimensionale della
molecola, anche questa modificazione si traduce
nellimpossibilità delle molecole di agglutinarsi
tra loro. Anche questo analogo è stato approvato
dalla FDA e dallEMEA.
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Insulina Aspart farmacocinetica
Insulina Aspart
Insulina (pmol/L)
iniezione s.c.
Insulina regolare
Time (minutes)
Heinemann L. et al. Diabetic Med, 1993
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Insulina lenta
CSII lispro
Insulina Glargina
Insulina (pmol/L)
Ultralenta
Insulina NPH
Tempo (ore)
injezione s.c.
Lepore M. et al. Diabetes, 2000
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Prospettive future

• Nuove vie di somministrazione
• Infusione continua sottocutanea
• Somministrazione per via inalatoria
• Somministrazione orale
• Terapia combinata
• Trapianto di pancreas e di insule
• Terapia genica

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Malattie e condizioni associate

• Malattie cutanee associate al diabete
• Osteopenia
• Problemi odontoiatrici
• Cura dei piedi
• Malattie della tiroide (tiroidite di Hashimoto ed
  ipotiroidismo, morbo di Graves)
• Morbo di Addison
• Gastrite atrofica
• Malattia celiaca
• Altre malattie autoimmuni

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Complicanze

• Già durante l'adolescenza (o comunque 2-5 anni
  dopo lesordio del diabete) possono evidenziarsi
  le prime alterazioni strutturali e funzionali
  relative alle complicanze microvascolari.
• Nei bambini e negli adolescenti l'angiopatia
  diabetica è costituita principalmente dalla
  microangiopatia (microcircolo retinico e
  glomerulare)
• La neuropatia diabetica e la macroangiopatia
  sono le altre due principali complicanze tardive

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Retinopatia diabetica

• Minime lesioni retiniche si sviluppano dopo 20
  anni di malattia
• Una retinopatia a rischio di cecità può
  potenzialmente svilupparsi dopo 30 anni di
  malattia
• Le metodiche più sensibili per lo screening
  delle precoci lesioni retiniche sono
  rappresentate dalla retinografia e dalla
  fluoroangiografia.
• Lo screening è raccomandato dopo 5 anni di
  diabete in soggetti con inizio in epoca
  prepuberale e dopo i 15 anni di vita in tutti
  gli altri (Berlin Retinopathy Study)
• I controlli devono essere effettuati ogni 2 anni

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Nefropatia diabetica

• Lincidenza aumenta dopo 5 anni di malattia e
  raggiunge un picco intorno ai 20 anni
• Comporta un aumento del rischio di mortalità che
  non è solo legato allinsufficienza renale ma
  anche allaumentata incidenza di problemi
  cardiovascolari
• La nefropatia diabetica manifesta è preceduta da
  una fase clinicamente silente ma caratterizzata
  da unescrezione di albumina urinaria nel range
  microalbuminurico (20-200 ?g/min)

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Screening della nefropatia diabetica

• Si esegue valutando lescrezione urinaria di
  albumina (albumin excretion rate, AER) in
  raccolta temporizzata notturna limite superiore
  negli adulti è 20 ?g/min.
• Tuttavia tale valore è arbitrario e ogni Centro
  dovrebbe costituire il proprio standard
  considerando patologico un valore superiore al
  valore di 2 DS rispetto alla media ottenuta nei
  bambini normali.
• Se ciò non fosse possibile si può utilizzare il
  valore soglia di 20 ?g/min avendo cura
  dicorreggere il valore ottenuto per la superficie
  corporea

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Microalbuminuria

• Non è sempre predittiva di proteinuria
  persistente
• Si definisce Microalbuminuria persistente
  AER gt 20 ?g/min in 2 su 3 raccolte
  consecutive di urine della notte in 6 mesi
• Lo screening dovrebbe essere eseguito ogni 6-12
  mesi a partire dalletà di 11 anni oppure dopo 5
  anni di malattia nei bambini prepuberi e dopo 2
  anni di malattia se lesordio avviene dopo la
  pubertà
• La microalbuminuria è associata ad alterazioni
  anatomopatologiche (ispessimento memebrana
  basale glomerulare, espansione mesangio).
• Il miglioramento del controllo metabolico
  rallenta la progressione di tali lesioni

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Fattori di rischio

• I fattori di rischio per lo sviluppo di
  microangiopatia
• in età pediatrica sono
• Fattori metabolici (AGE, Polioli, Stress
  ossidativo, IGF1, GH, ormoni surrenalici e
  gonadici)
• Fattori vascolari
• Fattori genetici

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Strategie di prevenzione

• Le strategie in grado di prevenire e migliorare
  langiopatia diabetica in età pediatrica sono
• Controllo metabolico (terapia insulinica
  intensiva, DCCT)
• Terapia antiipertensiva
• Alimentazione

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Follow-up

• Il follow-up raccomandato nei bambini ed
  adolescenti con diabete mellito di tipo 1
  include
• Valutazioni trimestrali (altezza, peso, BMI,
  stadio puberale, pressione arteriosa)
• Valutazioni annuali (colesterolo totale,
  colesterolo HDL, trigliceridi, creatinina,
  funzionalità tiroidea, autoanticorpi
  anti- tiroide, markers sierologici di malattia
  celiaca, immunoglobuline)
• Valutazioni al raggiungimento della pubertà
• fotografia del fundus e fluoroangiografia
• escrezione urinaria di albumina (AER)