LINFOMAS:

1
LINFOMAS LINFOMAS NO HODGKIN ENFERMEDAD DE
HODGKIN
Enrique Casado Oncología Médica H. La Paz
2
LINFOMAS NO HODGKIN
3
EPIDEMIOLOGÍA

• Edad media 60 años
• Quinta y sexta neo maligna en incidencia (M/H)
• Incidencia 16/100.000

4
EPIDEMIOLOGÍA
5
DISTRIBUCIÓN POR EDADES
6
(No Transcript)
7
FACTORES ETIOLÓGICOS
Immunodeficiency States Congenital Severe
combined immunodeficiency Common variable
immunodeficiency Wiskott-Aldrich
Syndrome Ataxia-telangiectasia Acquired HIV
infection Solid organ transplantation High-dose
chemotherapy/stem cell transplantation Infectious
Agents Helicobacter pylori, borrelia
burgdorferi Human T-cell leukemia virus-1
(HTLV-1) Epstein-Barr virus Hepatitis C
virus Human herpesvirus 8
Physical/Chemical Agents Prior chemotherapy
exposure Prior radiotherapy exposure Herbicides E
nfermedades autoinmunes, otras LES, AR, Sjögren,
crioglobulinemia Crohn, Esprúe
8
SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN DE ANN ARBOR
9
SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN DE ANN ARBOR
Stage I Involvement of a single lymph node region
(I) or a single extralymphatic organ or site
(IE) Stage II Involvement of 2 or more lymph node
regions on the same side of the diaphragm (II) or
localized involvement of an extralymphatic organ
or site (IIE) Stage III Involvement of lymph node
regions on both sides of the diaphragm without
(III) or with (IIIE) localized involvement of an
extralymphatic organ or site Stage IV Diffuse
involvement of gt/ 1 extralymphatic organ or
site, with or without lymphatic
involvement Sufijos A, B (síntomas B) S bazo
10
PRONÓSTICOIPI(International Prognostic Index)
E

• EDAD gt 60 años
• ECOG gt 1
• ESTADIO
• EXTRANODAL
• LDH

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GENERALIDADES

• Menos predecible que EH
• Tendencia a la diseminación extranodal
• Pronóstico histología, estadio, tto.
• L. Indolentes SV gt 10 años, muy recurrentes
• L. Agresivos 50-60 curaciones a 5 años

12
Clasificación celulardiagnóstico
13
Clasificación celulardiagnóstico
BIOPSIA !!!!!!!
14
CLASIFICACIÓN CELULAR

• Patólogo experto IHQ, reordenamientos genes Ig,
  TCR marcadores superficie
• Clasificaciones
• Rappaport, Lukes y Collins, Kiel, Dorfman...
  Working Formulation 1982
• REAL (Revised European American Lymphoma),
  actualizaciones WHO

15

• Sir The announcement in The Lancet of two more
  classifications of NHL encourages me to put
  forward my classification of these
  classifications
• Well defined, high-grade oligosilabic.
• Poorly differentiated, polisylabic.
• Circumlocutory
• Diffuse
• With dyslexogenesis
• Unicentric
• Derivative
• Neologistic
• Multicentric, cycnophilic
• Cleaved and convoluted types
• Rappaport (non-Lukes)
• Lukes (non-Rappaport)
• This system makes no claim to be comprehensive or
  even comprehensible, so there may well be scope
  for other classifications of classifications and
  ultimately, one hopes, a classification of
  classifications of classifications. At that point
  we shall need a conference in the Caribbean.

Hem Kay, Lancet 1974 2 586
16
NEOPLASIAS LINFOPROLIFERATIVAS clasificación REAL

• I. Trastornos de células plasmáticas
• MGUS
• Plasmocitoma
• Mieloma Múltiple
• Amiloidosis
• II. Linfoma de Hodgkin
• Esclerosis Nodular
• Clásico rico en linfocitos
• Celularidad mixta
• Deplección linfocitaria
• Linfomas/leucemias indolentes
• Linfomas/leucemias agresivos

17
(No Transcript)
18
Nature 2000 403 503-511 Distinct types of LBCL
identified by gene expression profiling
19
Clasificación REAL

• Linfomas/leucemias indolentes
• Linfoma folicular (L.folicular clas peq hendidas,
  gr 1)
• Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfoc. clas
  peq
• Linfoma linfoplasmocítico (macrogl. Waldenstrom)
• L. MALT, o L. clas B extranodal zona marginal
• L. monocitoide clas B, o L. clas B nodal zona
  marginal
• L. esplénico zona marginal
• Leucemia de células peludas
• Micosis fungoide o síndrome de Sézary
• Leucemia linfocítica granular clas T
• Linfoma anaplásico de clas grandes primario
  cutáneo CD30 (papulosis linfomatoide)
• Linfoma de Hodgkin nodular de predominio
  linfocítico

20
Clasificación REAL

• Linfomas/leucemias indolentes
• Linfoma folicular (L.folicular clas peq hendidas,
  gr 1)
• Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfoc. clas
  peq
• Linfoma linfoplasmocítico (macrogl. Waldenstrom)
• L. MALT, o L. clas B extranodal zona marginal
• L. monocitoide clas B, o L. clas B nodal zona
  marginal
• L. esplénico zona marginal
• Leucemia de células peludas
• Micosis fungoide o síndrome de Sézary
• Leucemia linfocítica granular clas T
• Linfoma anaplásico de clas grandes primario
  cutáneo CD30 (papulosis linfomatoide)
• Linfoma de Hodgkin nodular de predominio
  linfocítico

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LINFOMAS FOLICULARES
22
Bcl 2
23
TRATAMIENTO LOS LINFOMAS INDOLENTES

• Localizados, raros RADIOTERAPIA ? recidivas a 10
  años

24
Resúmen tratamiento LNH indolentes diseminados

• Indicaciones tratamiento
• Sintomáticos (incl. Síntomas B)
• Compromiso órgano o función (incl. derrames
  pleurales)
• Citopenias significativas
• Insistencia del paciente

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Resúmen tratamiento LNH indolentes

• Estadios localizados
• Radioterapia en monoterapia
• MALTgástricos, puede iniciarse tto
  anti-Helicobácter
• RTalquilante monoterapiaGG
• Estadios diseminados
• Watch and wait
• QT (alquilanteCVPTBI). ALQUILANTES
  (Clorambucilo, ciclofosfamida,...). CVP, etc.
  Fludarabina ? respuestas con gt toxicidad, no
  mayor SV
• combinaciones con antraciclinas
• Interferón ? SLE con ? toxicidad.
• No beneficio de QTs más intensivas (gtSLE, SG),
  salvo quizá PSCBMT (tpte con stem cells
  autólogo) en recidiva
• Rituximab buenos resultados en primera línea,
  más con CHOP, pero no demostrada su indicación
  estándar
• Zevalín (Y90 Ibritumomab), Bexxar (131I
  tositumomab) aprovados en recaídas

26
TRATAMIENTO LOS LINFOMAS INDOLENTES
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Clasificación REAL

• Linfomas/leucemias indolentes
• Linfoma folicular (L.folicular clas peq hendidas,
  gr 1)
• Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfoc. clas
  peq
• Linfoma linfoplasmocítico (macrogl. Waldenstrom)
• L. MALT, o L. clas B extranodal zona marginal
• L. monocitoide clas B, o L. clas B nodal zona
  marginal
• L. esplénico zona marginal
• Leucemia de células peludas
• Micosis fungoide o síndrome de Sézary
• Leucemia linfocítica granular clas T
• Linfoma anaplásico de clas grandes primario
  cutáneo CD30 (papulosis linfomatoide)
• Linfoma de Hodgkin nodular de predominio
  linfocítico

28
(No Transcript)
29
Clasificación REAL

• Linfomas/leucemias indolentes
• Linfoma folicular (L.folicular clas peq hendidas,
  gr 1)
• Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfoc. clas
  peq
• Linfoma linfoplasmocítico (macrogl. Waldenstrom)
• L. MALT, o L. clas B extranodal zona marginal
• L. monocitoide clas B, o L. clas B nodal zona
  marginal
• L. esplénico zona marginal
• Leucemia de células peludas
• Micosis fungoide o síndrome de Sézary
• Leucemia linfocítica granular clas T
• Linfoma anaplásico de clas grandes primario
  cutáneo CD30 (papulosis linfomatoide)
• Linfoma de Hodgkin nodular de predominio
  linfocítico

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LINFOMAS MALT
Lesiones linfoepiteliales (Pautriers) Asociacione
s tiroiditis Hashimoto, Sjogren CD5
T(1,14) Localizados (I y II) el 70 ? ?
SV Gastrointestinal (gástricos...), parótida,
conjuntiva, ... Helicobacter pylori Tto
antibiótico/RT/CG/QT Enfermedad avanzada o SV 4
años, tto CHOP
31
Clasificación REAL

• Linfomas/leucemias indolentes
• Linfoma folicular (L.folicular clas peq hendidas,
  gr 1)
• Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfoc. clas
  peq
• Linfoma linfoplasmocítico (macrogl. Waldenstrom)
• L. MALT, o L. clas B extranodal zona marginal
• L. monocitoide clas B, o L. clas B nodal zona
  marginal
• L. esplénico zona marginal
• Leucemia de células peludas
• Micosis fungoide o síndrome de Sézary
• Leucemia linfocítica granular clas T
• Linfoma anaplásico de clas grandes CD30 primario
  cutáneo (papulosis linfomatoide)
• Linfoma de Hodgkin nodular de predominio
  linfocítico

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Clasificación REAL

• Linfomas/leucemias indolentes
• Linfoma folicular (L.folicular clas peq hendidas,
  gr 1)
• Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfoc. clas
  peq
• Linfoma linfoplasmocítico (macrogl. Waldenstrom)
• L. MALT, o L. clas B extranodal zona marginal
• L. monocitoide clas B, o L. clas B nodal zona
  marginal
• L. esplénico zona marginal
• Leucemia de células peludas
• Micosis fungoide o síndrome de Sézary
• Leucemia linfocítica granular clas T
• Linfoma anaplásico de clas grandes CD30 primario
  cutáneo (papulosis linfomatoide)
• Linfoma de Hodgkin nodular de predominio
  linfocítico

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Clasificación REAL Linfomas/leucemias agresivos

1. Linfomas difusos de células grandes (LDCG)
2. Linfoma B mediastínico de CG
3. Linfoma folicular de CG
4. Linfoma anaplásico de CG CD30
5. Linfoma clas NK/T extranodal, tipo nasal
6. Granulomatosis linfomatoide (Linfoma
   angiocéntrico pulmonar clas B)
7. Linfoma angioinmunoblástico de clas T
8. Linfoma de clas T periférico
9. Linfoma de clas T subcutáneo tipo paniculítico
10. Linfoma hepatoesplénico de clas T
11. Linfoma de clas T tipo enteropatía
12. Linfoma B CG intravascular
13. Linfoma/leucemia de Burkitt/Burkitt-like
14. Linfoma/leucemia linfoblástico de precursores B o
    T
15. Linfoma primario de SNC

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Clasificación REAL Linfomas/leucemias agresivos

• 5. Leucemia/linfoma de clas T adultas HTLV 1
• 6. Linfoma de células del manto.
• 7. Trastornos linfoproliferativos
  post-transplante
• 8. Linfoma asociado a SIDA
• 9. Linfoma histiocítico verdadero
• 10. Linfoma pleural primario
• 11. Leucemia agresiva de células NK/linfoma clas
  NK blástico
• 12. Leucemia prolinfocítica de clas B o T

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LINFOMAS AGRESIVOS

• 30 son LDCG
• CLÍNICA Masa, síntomas locales y sistémicos
  (síntomas B fiebre, sudores nocturnos, pérdida
  de peso)
• Localizados la mayoría curables
• Diseminados 40 curaciones con régimenes con
  antraciclinas

36
LINFOMA DIFUSO DE CLAS GRANDES
37
TRATAMIENTO

• Afectación senos paranasales o testicular
• profilaxis con metotrexate intratecal (o MTX
  altas dosis)

38
TRATAMIENTO LOS LINFOMAS AGRESIVOS

• ESTÁNDAR
• Localizados 3 ciclos de QT y RT del campo afecto
• Diseminados 6 (o más) ciclos de QT (CHOP) /- RT
  (enf. bulky)

Quimioterapia convencional CHOP / 3
semanas Ciclofosfamida, Adriamicina, Vincristina,
Prednisona Fundamental Mantener intensidad de
dosis (factores estimulantes de colonias
profilácticos)
39
TRATAMIENTO LOS LINFOMAS AGRESIVOS

• AVANCES RECIENTES
• CHOP BISEMANAL
• CHOP-RITUXIMAB

40
TRATAMIENTO LOS LINFOMAS AGRESIVOS

• SITUACIONES ESPECIALES
• PACIENTES ALTO RIESGO (IPIgt3) planteable el
  trasplante con SCP en primera línea (mejor que
  CHOP quizá, qué CHOP-Rituximab?)
• ANCIANOS CHOP-RITUXIMAB
• (limitación no adria/4-epi en gt 70-75 años/ ?
  FE)
• PACIENTES VIH
• Terapia anti-retroviral concomitante
• CHOP a dosis plenas
• Menor supervivencia con Rituximab?

41
(No Transcript)
42
CHOP-RITUXIMAB EN LNH AGRESIVOS
Coiffier et al. LNH B agresivos en ancianos
(60-80 años) CHOP vs CHOP Rituximab 400
enfermos 76 vs 63 RC, 70 vs 57 SV a 2 años
43
Tratamiento en primera recidiva del LNH agresivo
PSCT
44
ANTICUERPOS MONOCLONALES CONJUGADOS antiCD20
90Y Ibritumomab-tiuxetán 131 I
Tositumomab Estudio aleatorizado Ibritumomab
vsRituximab 80 vs 56 de RO Tolerancia en
pacientes tratados? papel en combinación con
otros tratamientos?
45
NAST (Nonmyeloablative Allogenic Stem Cell
Transplantation)
Regímenes de acondicionamiento no
mieloablativos PSC alogénicas Menor
toxicidad Beneficio de la reacción injerto frente
a tumor Factible Elevada tasa de respuestas, SLP
del 50 a 1 año No resultados definitivos
46
(No Transcript)
47
LINFOMAS AGRESIVOS LINFOMAS ANAPLÁSICOS CLAS
GRANDES CD 30

• Frecuentemente confundidos con carcinomas
• Clas T, afectación extranodal, afectación cutánea
• Similar pronóstico y tto a otros LDCG

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LINFOMAS AGRESIVOS LEUCEMIA/LINFOMA CLAS T DEL
ADULTO

• Causa infección HTLV-I
• rasgos típicos
• hipercalcemia
• blastos circulantes
• afectación cutánea, ósea
• Son muy agresivos, pobre respuesta a QT
• Zidovudina e IFN 2/3 rptas duraderas?

49
LINFOMAS AGRESIVOSLINFOMA CLAS T
ANGIOINMUNOBLÁSTICO

• Linfadenopatía angioinmunoblástica con
  disproteinemia
• Reordenamientos de TCR
• Clínica adenopatías abundantes, sínts. B, rash,
  Coombs , hipergammaglobulinemia policlonal,
  infecciones oportunistas (def. inmune).
  Complicación rara progresión a LDCG VEB.
• Tto igual LDCG, rptas ocasionales sólo a
  esteroides.

50
LINFOMAS AGRESIVOSLINFOMA CLAS NK/T
EXTRANODAL(Granuloma de la línea media)

• ? agresivo angioinvasión, necrosis, extranodal
• región nasal y paranasal (pero tb traquea, piel,
  g-i, cavum), ? riesgo SNC y recurrencia local
• VEB , CD 56 , hemofagocitosis
• Si afectación de MO y sangre leucemias NK/T
• Combos doxo, RT y profilaxis del SNC BMT/PSCT.
  Mejor pronóstico si sólo afectación cutánea y
  co-expresión CD30 y CD56

51
LINFOMAS AGRESIVOSLINFOMA CLAS B ANGIOCÉNTRICO
PULMONAR (GRANULOMATOSIS LINFOMATOIDE)

• Linfoma B CG sobre clas T, veb . Angioinvasión,
  vasculitis.
• Lesiones pulmonares y paranasales Tto igual a
  otros LDCG

52
LINFOMAS AGRESIVOSLINFOMA CLAS T INTESTINAL CON
ENTEROPATÍA

• Intestino delgado de pacientes celiacos
• Complicaciones frecuentes perforación, fístulas
  enterocólicas, sangrado ? cirugías frecuentes
• Recidivas sistémicas y con perforaciones
  múltiples
• Tratamiento estándar, PSCT en primera línea?

53
LINFOMAS AGRESIVOSLINFOMA CLAS B MEDIASTÍNICO
PRIMITIVO

• Caracterizado por marcada fibrosis, en mujeres
  jóvenes, masa en mediastino anterior, SVCS
• Con derrame pleural (citol /-) pésimo pronóstico
• QT TMO? Si RC, excelente pronóstico

54
LINFOMAS AGRESIVOS LINFOMA CLAS T PERIFÉRICO

• Patrón clas T grandes difuso o mixto, post-tímico
  CD4 o CD8 , heterogéneo.
• Aparente peor pronóstico que otros LDCG, pues
  frecuente presentación en fases avanzadas
• Subtipos (muy mal pronóstico)
• Linfoma de Lennert (clas linfoepiteliales)
• Linfoma clas T hepatoesplénico
• Linfoma clas T subcutáneo tipo paniculitis

55
LINFOMAS AGRESIVOSLINFOMA CLAS DEL MANTO

• Afectación ganglionar, bazo, MO, sangre, a veces
  g-i
• clas B del manto CD5 , t (1,14), sobreexpres.
  Ciclina D1
• Incurable con antraciclinas, quimiorrefractario,
  hoy se considera alto grado, SV 3-5 años.
• Patrones blastoide y difuso peor pronóstico
• Posibilidades en estudio PSCT, o CHOP-Rituximab

56
(No Transcript)
57
LINFOMAS AGRESIVOSLINFOMAS LINFOBLÁSTICOS

• Altamente agresivos MO, SNC
• Pacientes jóvenes
• Tto similar a las leucemias linfoblásticas agudas

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LINFOMAS AGRESIVOSLINFOMA DE BURKITT/BURKITT
LIKE

• Burkitt linfoma difuso de células pequeñas no
  hendidas
• Burkitt-like clas B más grandes (igual
  comportamiento)
• Extranodales
• Translocación y desregulación de c-myc en cr 8.
  Si translocación adicional de bcl-2 ? peor
  pronóstico (SV 5 años)
• Burkitt endémico, africano huesos cara,
  mandíbula, VEB
• Burkitt esporádico gastrointestinal, ovarios,
  riñones, ? LDH
• 60 curaciones a 5 años
• Tratamiento esquemas intensivos, en los de alto
  riesgo, BMT. Profilaxis con MTX intratecal del
  SNC.

59
(No Transcript)
60
(No Transcript)
61
(No Transcript)
62
LINFOMAS AGRESIVOSTRASTORNOS LINFOPROLIFERATIVOS
POSTRANSPLANTE

• 1-3 transplantes
• Hiperplasia B poli o monoclonal, VEB
• Localizados en meses policlonales CG o RT
• Sistémicos en gt 1 año, monoclonales, VEB
  remisiones prolongadas con QT. Si VEB - y tardíos
  (más de 5 años, muy mal pronóstico)
• Suspensión tratamiento mielosupresor regresiones
  ocasionales
• Rituximab 60 remisiones duraderas
• Otros aciclovir e IFN alfa
• Si estas medidas fallan QT de combinación (no
  suele precisarse)
• Otros MAB frente a IL-6, inmunotoxina antiCD22 B
  cell surface antigen-ricin toxin)

63
LINFOMAS AGRESIVOSLINFOMA PRIMARIO DE CAVIDADES

• En pleura, pericardio o peritoneo, sin masa
  tumoral
• Habitualmente HIV, VH-SK/HV 8
• Tratamiento estándar pero peor pronóstico

64
LINFOMA/ENFERMEDAD DE HODGKIN
65
LINFOMA DE HODKIN

• Incidencia 2-3/100.000
• Prevalencia en dos picos
• 25-30 años (países desarrollados)
• 12-18 años (países subdesarrollados)

66
LINFOMA DE HODKIN

• Diagnóstico cla. de Reed-Sternberg o sus
  variantes (lacunar, linfohistiocítica,
  pleomórfica) sobre un fondo de leucocitos
  reactivos, y a veces, de fibrosis

• Clasificación WHO
• LH Nodular de Predominio Linfocítico (5,
  varones, cervical)
• LH Clásico
• LHC tipo esclerosis nodular (2/3, bandas
  colágeno, clas lacunares)
• LHC tipo celularidad mixta (linfos, plasm, RS,
  granulocitos)
• LHC tipo rico en linfocitos
• LHC tipo deplección linfocitaria (fibrosis, RS
  grandes)

67
LINFOMA DE HODKIN PATOGÉNESIS

• VEB
• EBNA y LMP1 en 40 de la EH clásica
• celularidad mixta, infancia y ancianos
• Otros virus linfotropos VIH,
• Otras inmunodeficiencias congénitas o adquiridas
  (post-tpte)
• Vía NFkB, C-FLIP

68
LINFOMA DE HODKIN PATOGÉNESIS
69
LH PRESENTACIÓN CLÍNICA

• Masa, extensión gradual
• Cervical
• Mediastínica disnea, dolor
• Otras localizaciones (HEMG derrame izdo)
• Sistémicos (25) síntomas B (fiebre, pérdida de
  peso, prurito, astenia)

70
ENFERMEDAD DE HODGKIN DIAGNÓSTICO Y ESTUDIO DE
EXTENSIÓN

• BIOPSIA
• Anamnesis síntomas B
• Exploración física
• Hemograma, bioqca. hepática, renal, LDH, FA, Ca,
  albúmina, VSG
• TC C-T-AP, RX de torax
• Según
• Biopsia de M.O. (síntomas B, citopenias, IIB a
  IV)
• Ga 67, linfangiograma, laparatomía, TEP (lesiones
  dudosas)

71
(No Transcript)
72
ENFERMEDAD DE HODGKIN ESTADIFICACIÓN
Sistema de Ann Arbor, modificaciones de Costwold
para LH (1989)
73
LH FACTORES PRONÓSTICOS
ENFERMEDAD LOCALIZADA (EORTC)
ENFERMEDAD DISEMINADA (ÍNDICE DE HASENCLEVER)
74
(No Transcript)
75
EVALUACIÓN DE LAS LESIONES RESIDUALES
76
ENFERMEDAD DE HODGKIN TRATAMIENTO

• LH nodular de PL similar a LNH bajo grado.
  Estadios iniciales RT, interés de Rituximab.
• LH Clásico según estadio
• Enfermedad localizada (estadios I y II) RT
  (región afecta) y 3 ciclos de QT
• Enfermedad diseminada 8 ciclos de QT

77
ENFERMEDAD DE HODGKIN TRATAMIENTO

• Esquemas
• MOPP (Mostaza nitrogenada, vincristina,
  prednisona, procarbacina, De vita 1961.) y sus
  variaciones MOPP-like)
• ABVD (Adriamicina, Bleomicina, Vinblastina,
  Dacarbacina, Bonnadona) /- RT gt 75 curaciones
• BEACOPP en pacientes de alto riesgo?
• En primera recidiva precoz PSCT/alogénico (50
  SLE a 5 años) si ILE mayor de 3 años, QT no
  intensiva

78
ENFERMEDAD DE HODGKIN EFECTOS A LARGO PLAZO