HEPATITE AUTO IMMUNE

1
HEPATITE AUTO IMMUNE
2

• Groupe de maladies hétérogènes, cause inconnue
• Caractérisées par
• - Lésions hépatocytaires nécrotico
  inflammatoires
• - Présence Anticorps particuliers
• - Grande sensibilité au traitement par
  corticoïdes

3
Mode de révélation

• Une autre maladie auto immune peut précéder /
  révéler une HAI
• 1) Asymptomatique, BH systématique 34
• 2) Hépatite chronique
• 3) Hépatite aigue 40
• 4) Hépatite fulminante rare
• 5) Cirrhose 10
• 6) Post transplantation Hep
• 7) Overlaps/F. Frontiéres

70
4
Épidémiologie

• Prévalence 0,1 à 1,2 pour 100 000
  personnes
• Prédominance féminine (41)
• 2 pics dâge (10-30 ans et 40-50 ans)
• Association HLA DR3/4 (Europe du nord)
• Le type sérologique 1 est le plus fréquent
• Primo, J., Merino, C., Fernandez, J., Moles,
  J.R., Llorca, P.,
• Hinojosa, J. 2004. Incidence and prevalence of
  autoimmune
• hepatitis in the area of the Hospital de Sagunto
  (Spain).
• Gastroenterol. Hepatol. 27 (4), 239243.

5
DIAGNOSTIC CLINIQUE

• Signes d'hépatite aiguë
• - Asthénie
• -Ictère
• - Arthralgies
• Forme fulminante ou sub fulminante
• Signe de cirrhose, d'insuffisance hépato
  cellulaire
• Manns MP, Strassburg. Autoimmune hepatitis
  clinical challenges.
• Gastroenterology 2001 120 1502-17
• Ben-Ari. Autoimmune hepatitis and its variant
  syndromes. Gut 2001 49 589-94

6
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE

• Cytolyse hépatique, intensité variable
• Possible Hyperbilirubinémie
• Augmentation des gammaglobulines sériques type
• IgG gt1,5 N
• Présence d'auto anticorps à un taux significatif
• - Ac anti noyaux, Ac anti muscle lisse HAI
  type 1
• (gt80)
• - Ac anti LKM1 (anti microsomes), Ac anti LC
  (anti
• cytosol) HAI type 2 (lt10)
• - Anti SLA HAI type 3 (lt 10)
• HLA DR3 ou DR4

7

• Des transaminases ,bilirubine , IgG normales
  nexcluent pas le diagnostic
• Ac peuvent être initialement negatifs !!
• refaire bilan pdt le suivi.
• Forme séronégative pas dAc
• HAI Type1 séronégative.
• International Autoimmune Hepatitis Group. Report
  review
• of criteria for diagnosis of autoimmune
  hepatitis. J
• Hepatol 199931929938

8
Caractéristiques histologiques

• PBH recommandée
• - faire le diagnostic
• - évaluer gravité des lésions
• - indication de traitement
• - rechercher hépatopathie sous jacente
  (ex
• overlap Sd)
• Pas de signes spécifiques

9
Caractéristiques histologiques

• Lésions des HAI
• Hépatite d'interface
• infiltrat lympho-plasmocytaire portal-
  périportal
• ou para-septal
• cas sévères
• Nécrose en pont ( porto-portale ou
  portocentrale),
• formation des rosettes hépatocytaires
• régénération nodulaire
• prolifération des ductules biliaires

10
(No Transcript)
11
Manifestations extra hépatiques (15 à 50)

• Fréquentes
• thyroïdite,
• colite ulcéreuse,
• arthrite,
• syndrome sec

• Plus rares
• Polyarthrite rhumatoïde,
• Lichen plan,
• diabète,
• PTI,
• vitiligo...

12
Diagnostic différentiel des HAI

• si forme chronique

• Si forme aiguë

• Hépatite B (B- D)
• Hépatite C
• Stéatohépatite (NASH)
• Hépatites médicamenteuses
• Maladie de Wilson
• Hémochromatose
• Déficit en alpha-antitrypsine
• Alcoolisme chronique
• Cirrhose biliaire primitive
• Cholangite sclérosante
• (non exclusive)

• Hépatite A,
• Hépatite B, B-D,
• Hépatite C,
• Hépatite E
• EBV
• HSV
• CMV
• Médicaments

13
Formes mixtes ou  overlap syndromes 
Les éléments caractéristiques de 2 pathologies
sont présents chez un même patient
CBP-HAI 7 HAI-CSP 6
Czaja (Ann Intern Med 1996) Chazouillères O
Hepatology 199828296-301 ()Syndrome de
chevauchement CBP-HAI Expérience Algéroise Une
série de 18 cas, Dr. Nani (AFEF/SAHGE 07)
14
Ac Antinucléaires et Hépatopathies

• Hépatite chronique C
• Hépatite chronique B
• Hépatite aiguë B
• Hépatite auto-immune
• Cirrhose cryptogénétique
• Maladie alcoolique
• Maladie de Wilson
• Contrôle (sans maladie du foie)

• 15
• 14
• 0
• 69
• 36
• 5
• 25
• 6

Clifford et al. Hepatology 1995 Grogorio et al.
Clin Exp Immunol 1998
15
Cas de l'hépatite C

• Cause la plus fréquente de positivité des
  anti-tissus
• 10 AAN et les AML
• 3 pour les anti-LKM1
• 1 pour les anti-M2
• 0,4 pour les anti-LC1
• exceptionnellement pour les
  anti-actine
• présence isolée de ces auto-anticorps pas de
  CI au trt antiviral

16
HAI de TYPE 1 (80)

• AAN, AML, spécificité anti actine
• Prédominance féminine
• Cirrhose d'emblée 25 cas
• Bonne réponse au traitement corticoïdes
• Prédisposition génétique HLA A1, B8, DR3
• et DR4

17
HAI de type 2 (5 à 20)

• Ac anti LKM1
• Enfant
• Manifestations extra hépatiques auto-immunes
  fréquentes
• Taux de concentration de gammaglobulines
• modéré
• Prédisposition génétique HLA B14, DR3,
• DRB

18
HAI de type 3 (lt5)

• Ac anti SLA
• Adulte, prédominance féminine (20-40 ans)
• Cirrhose d'emblée 25 cas
• Bonne réponse au traitement par corticoïdes

19
Caractéristiques des 3 types d'HAI
TYPE I II III
AutoAc AAN, AML (anti-actine) ALKM1 (A-LC1) A-SLA / LP
FEMME 70 90 90
AGE adulte 2 14 ans 30- 50 ans
M AI associée lt 40 40 50
cirrhose 25 50 25
fréquence 80 5-20 5-10
AAN Ac anti-nucléaires AML Ac anti-muscle
lisse ALKM1 Ac anti-Liver kidney microsomes
20
Guidelines AASLD 2002 (basées surIAIHG)critères
ou score HAI
1. La présence de critères dHAI 2. Le diagnostic
dHAI est délimination 3. PBH est nécessaire
21
Score International d'HAI (1999)
Alvarez et al. International Autoimmune Hepatitis
Group Report. J Hepatol 1999 31 929-938
22
Score HAI simplifié
Autoantibodies ANA or SMA ANA or SMA Antibodies to liver kidney microsome type 1 Antibodies to soluble liver antigen Absent autoantibodies 140 180 140 Positive 1 2 2 0
Immunoglobulin level Immunoglobulin G UNL 1.1 ULN Normal 1 2 0
Histological Findings Morphological features of AIH Compatible Typical Incompatible 1 2 00
Viral Disease Absence of viral hepatitis No viral markers Viral markers present 2 0
Score pré- traitement 7 Dg certain Score pré- traitement 6 Dg probable
Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Pares A, Dalekos
GN, Krawitt EL, et al.Simplified diagnostic
criteria for autoimmune hepatitis. HEPATOLOGY
200848169-176.
23
Diagnostic des HAI en pratique

• Contexte auto immun
• Sexe féminin
• Pas d'autre cause
• Auto Ac à un taux significatif
• Gamma globuline ou Ig G gt1,5 N
• Hépatite d'interface d'activité moyenne ou
  sévère
• Utilisation du score d'HAI

24
Principes du Traitement

• ? La mise en rémission repose sur les
  corticoïdes ("traitement d'attaque )
• ? L'adjonction d'azathioprine permet de
  diminuer la dose de corticoïdes
• ? La prévention de la rechute ("traitement
  d'entretien") repose sur l'azathioprine (ou les
  corticoïdes à faibles doses

25
INDICATIONS DU TRAITEMENT (recommandations de
lAASLD)

• absolues

• relatives

• Transaminases 10 N
• Ou Transaminases 5 N et Gamma globulines 2 N
• Ou Nécrose en pont ou multilobulaire

• Symptômes (fatigue, arthralgies, ictère)
• Augmentation Transaminases et/ou Gamma globulines
  moindre que dans les critères absolus
• Hépatite dinterface

26
CRITÈRES DE RÉPONSE AU TRAITEMENT INITIAL
(recommandations de lAASLD )
DEFINITION CRITERES
Rémission Absence de symptômes Bilirubine et gamma globulines N Transaminases lt 2 N Histologie normale ou inflammation minime sans hépatite dinterface
Echec Aggravation clinique, biologique et histologique malgré une bonne observance Augmentation des transaminases 67 Apparition dun ictère, dune ascite ou dune encéphalopathie
Rémission incomplète Amélioration nulle ou partielle des éléments cliniques, biologiques et histologiques Rémission non atteinte après 3 ans de traitement
27
Modalités de traitement
28
Traitement initial

• 2 possibilités
• CORTICOIDES en monothérapie
• 1mg/kg/jr max 60 mg/jr
• CORTICOIDES/AZATHIOPRINE
• prednisone 30mg/jr azathioprine 50mg/jr
• A dose égale, lefficacité des corticoïdes est
• considérablement renforcée par ladjonction
  dazathioprine

29

• BUT utiliser une dose moindre de corticoïdes et
  ainsi de limiter leurs effets secondaires
• Bithérapie femmes ménopausées, avec ostéoporose
  ou ostéomalacie, ou présentant une obésité, un
  diabète ou une hypertension artérielle
• Monothérapie cytopénie et les femmes qui
  désirent ou qui sont en cours de grossesse

30
Bithérapie

• Baisse progressive mais rapide des corticoïdes
  dès que ALATlt 2N et
• Augmentation de azathioprine en parallèle jusquà
  la posologie de 2mg /kg/jr
• Puis, arrêt des corticoïdes
• poursuite de lazathioprine pdt environ 2ans à
  cette dose prevention de la rechute

31
HAI Réponse au Traitement

• 100
• Tt 25
  Resistance
• 75- Rémission biologique
• arrêt 25 -
  Rémission prolongée
• 50 Rechute
• Tt
• arrêt 12 -
  Rémission prolongée
• 38 rechute et dépendance
  Czaja et al

32
Facteurs prédictifs de rechute

• Gammaglobulines initiales plus élevées ?
• Mise en rémission plus rapide ?
• Durée du traitement ?
• Histologie sous traitement

33
Histologie et Risque de Rechute

• Histologie sous traitement
• ? Absence dinflammation 20 rechute
• ? Hépatite portale 50 rechute
• ? Hépatite dinterface 100 rechute
• N.B. 1) Amélioration histologique retardée de 3 à
  12 mois par rapport à la rémission biologique
• 2) Hépatite dinterface présente chez 55
  des patients avec ALAT et ?globulines Normales
  sous traitement
• Czaja et al. Gastroenterology 1981

34
Protocole darrêt du ttt chez les patients en
rémission prolongée

• Tt dentretien par azathioprine (2 mg/kg/jr) ou
  prednisone (5-15mg/jr)
• Tests hepatiques N depuis au moins 2 ans
• Absence dactivité histologique
• ? Azathioprine 25 mg/mois, ? prednisone 2.5
  mg/3mois
• ALAT et ?globulines chaque mois
• Si ?? ALAT réintroduction des corticoïdes

35
Conditions darrêt du ttt

• Rémission biologique (ALATlt2N et ?globulines N)
  depuis au moins 2 ans
• Absence dhépatite dinterface significative(PBH)
• Possibilité dune surveillance clinique et
  biologiques stricte (mensuelle la première année)

36
Propositions de ttt

• TT dattaque bitherapie prednisone
  (25-30mg/jr) et azathioprine (50mg/jr)
• Baisse progressive mais rapide des corticoides
  des que transa lt N
• Augmentation de aza jusquà 2mg/kg/jr
• Arrêt des corticoïdes, poursuite aza à cette dose
  pdt au moins 2 ans
• PBH
• En fonction décision ou non darrêter le ttt
• O CHAZOUILLERES,D VALLA 2004

37
Transplantation hépatique

• La transplantation hépatique est actuellement
  indiquée en cas dhépatite (sub) fulminante
  résistant à un traitement à fortes doses par
  corticoïdes ou en cas de cirrhose accompagnée de
  complications sévères
• 5 des indications de transplantation pour
  cirrhose
• Taux de survie80 en moyenne à 2 ans
• Récidive 40 des cas

38
PROPOSITIONS THÉRAPEUTIQUES EN CAS DÉCHEC OU DE
RÉPONSE INCOMPLÈTEAU TRAITEMENT INITIAL SELON
LES RECOMMANDATIONS DE LAASLD
Echec Prednisone 60 mg/j Ou Prednisone 30 mg/j et Azathioprine 150 mg/j pendant au moins un mois Puis Diminution mensuelle (10 mg et 50 mg respectivement) en cas damélioration jusquaux doses habituelles dentretien
Réponse incomplète Diminution des posologies au niveau le plus bas permettant labsence daggravation Traitement au long cours
39
Rituximab et HAI refractaire

• Essai de phase I
• 10 à 20 des HAI sont resistantes au ttt
  prednisone et aza
• 5 malades avec HAI  pures  de sévérité moyenne,
  résistants(ou intolérants) à 6mois de ttt par
  predsnisone et aza
• Rituximab 1g à J1 et J15
• AASLD 2008 - BURAK

• RESULTATS
• S12 normalisation ALT, AST, Bili,IgG
• Sevrage corticoides chez 3 malades
• 1 rechute corticosensible à S46
• Pas deffet indésirable notable

40
BUDESONIDE

• Budésonide et azathioprine
• Meilleur taux de remission à 6mois
• Moins deffets secondaires
• Par rapport à prednisone et azathioprine
• AASLD 2008- MANNS