Cas cliniques

1
Cas cliniques

• Atelier co-infections VIH-VHC
• Bordeaux, septembre 2013
• I Pellegrin L Piroth

2
Cas clinique 1
3
Cas clinique 1

• Patient né en 1969
• Antécédents HDLM
• Notion de RCH non traitée
• Syphilis en décembre 2012
• VIH
• Séropositivité VIH diagnostiquée en avril 2011
  (sérologie négative en février 2011
• Mai 2011
• Pas de manifestations cliniques de
  primo-infection
• Premier bilan 600 CD4 (29), CV VIH 4,80 log10
  copies/ml
• Stade CDC A1
• IgG VHA négatifs
• Sérologie VHB négative
• Sérologie VHC positive, ARN VHC négatif
• TPHA 1/5120, VDRL 1 / 2

4
Cas clinique 1

• ? pas dinstauration de traitement antirétroviral
• Juin 2011 CD4 466 (34), CV VIH 5,73
• PCR ARN VHC négative
• Sept 2011 CD4 469 (34), CV VIH 5,12
• Déc. 2011 CD4 363 (37), CV VIH 5,03
• ASAT 205 UI/l, ALAT 731 UI/l (normales auparavant)

?
5
Cas clinique 1

• Sérologies VHA et VHB toujours négatives
• PCR ADN VHB négatif
• Sérologie VHE (IgM) négative
• CMV positif en IgG
• TPHA 1/5120, VDRL 1 / 2
• PCR ARN VHC
• A posteriori neg en sept 2011
• Notion dexposition très à risque en octobre 2011
• Génotype VHC 1a
• Polymorphisme IL28B rs 12979860 C/C
• Quelle attitude mi décembre 2012?

?
6
Evolution spontanée de lhépatite

• Mono-infection VHC et clairance
• femme
• Âge jeune
• HC aigüe symptomatique (réponse
  immunologique CD4 CD8)
• Transaminases, bilirubine élevées
• Pente rapide de décroissance de lARN-VHC
• Co-infection VHC-VIH
• idem
• CD4 élevés

7
Evolution spontanée de lhépatite Polymorphisme
de lIL-28Taux sérique dIFN? selon le génotype
IL28 (rs12979860)
Langhans, J Hepatol 2011
patients achieving spontaneous clearance
All. majeur

• Allèle majeur associé à la résolution spontanée
  de lhépatite chez les mono- et les co-infectés
• Allèle majeur associé à un taux dIFN? sérique
  significativement plus élevée
• Stratification des patients selon génotype IL28
  Différences de niveau dIFN? sérique entre
  évolution vers HCV chronique versus spontanément
  résolutive

8
Evolution spontanée de lhépatite Réponses CD4
et CD8 spécifiques robustes

• Réponse CD8 cytotoxique
• robuste
• Dirigée contre plusieurs épitopes dominants
  présentés par différents CMH classe I
• Réponse CD4 helper spécifique robuste

CLAIRANCE SPONTANEE
PERSISTANCE
HLA classe I/ clairance A3, B27, Cw01 HLA
classe II/ clairance DRB11101, DQB1301 HLA
classe I/ persistance B7
Thimme R, J Exp Med 2001
9
Evolution spontanée de lhépatite Réponses CD4
et CD8 inhibitrices

• IL10, TGF-ß.

Harfouch S et al, J Hepatol 2012
10
Comparaison de la restauration immune anti-VHC
chez les patients traités précocément versus
tardivement par IFN

• CD4 et CD8 mémoires multifonctionnels détectés
  chez les patients qui présentent une résolution
  spontanée et chez les patients SVR traités au
  cours de linfection aigue.
• Les dommages du compartiment CD4 surviennent
  très précocément, progressent avec la persistance
  de la virémie, difficilement réversibles
• Réponse mémoire limitée chez les patients
  traités en phase chronique.
• Fenêtre en phase aigue où le traitement préserve
  la RI adaptative

Abdel-Hakeem, J Virol 2010
Schulze zur Wiesch, J Exp Med 2012
11
HEPATITE C AIGUE ET INFECTION PAR LE VIH
Qui traiter ? Si contamination récente ( 3
mois) et/ou IL28B C/C Si
contamination plus tardive traiter Comment
traiter ? Bithérapie standard interféron pégylé
ribavirine (taux de réponse 80)

Prise en charge médicale des personnes vivant
avec le VIH Rapport 2013
12
HEPATITE C AIGUE ET INFECTION PAR LE VIH
Vers un score prédictif affiné ?
136 patients caucasiens autrichiens ayant
présenté une hep C aiguë

13
HEPATITE C AIGUE ET INFECTION PAR LE VIH
Est-ce une stratégie efficace?

Période inclusion 2004-2010!!! inclusions
arrêtées à 132/150
14
HEPATITE C AIGUE ET INFECTION PAR LE VIH
Est-ce une stratégie efficace?
18/25
28/52
37/55

Ttt différé (incluant 11 clairances spontanées
et 17 post ttt)
Ttt immédiat
15
HEPATITE C AIGUE ET INFECTION PAR LE VIH
Est-ce une stratégie efficace ?

16
HEPATITE C AIGUE ET INFECTION PAR LE VIH

• Vers ?
• Attitude dépendant
• de la probabilité  résiduelle  de clairance
  spontanée du VHC au temps donné
• De la probabilité de réponse au traitement
  anti-VHC en fonction du délai dévolution depuis
  la contamination
• ? si réduction de la différence attendue entre
  probabilité de réponse avec traitement précoce vs
  tardif
• ? diminution du  coût /risque lié à lattente
  avant traitement
• Mais dépend de la faisabilité de ces nouveaux
  traitements
• Une seule étude dans le contexte aigu avec
  telaprevir (CROI 2013) 40 patients inclus, 20
  traités
• Taux RVS 82 après traitement 3 mois

17
Cas clinique 1

• Contrôle de la cinétique CV VHC stable en
  janvier 2012 (6,57 log10 UI/mL)
• Décision de débuter le traitement anti-VHC
  dabord
• Bithérapie PEG-IFN a2a 180 ug/sem riba 1200
  mg/jour
• PCR ARN VHC 5 semaines après début du traitement
  indétectable (lt15 UI/mL)
• Idem à M3
• CD4 à M3 285 (33) CV VIH 4,22 log10
  copies/ml

?
18
Cas clinique 1

• Introduction du traitement ARV à M3 (ATZ/r TVD)
• Intolérance majeure avec apparition après 10
  jours daphtes buccaux pharyngite,
  difficultés dalimentation et perte de 6 kgs en 1
  mois (poids stable jusque là)

?
19
Cas clinique 2
20
Cas clinique 2

• Patient né en 1962
• Antécédents HDLM
• Hépatite chronique C diagnostiquée en 1994, post
  transfusionnelle sur AVP, traitée par PEG-IFN a2b
  et ribavirine en 2002 pdt 10 mois interrompu sur
  asthénie malgré décroissance des doses
  répondeur partiel?
• Infection par le VIH découverte en 2003 sur
  encéphalite VIH et AEG avec CD4 à 30
• Mis sous trithérapie ARV ? amélioration clinique
  importante / CV VIH indétectable

21
Cas clinique 2

• CD4 remontant progressivement à 250/mm3, CV VIH
  indétectable sous ATZ/r - TVD
• Evaluation fin 2010 sous ce traitement
• Fibrotest F3-F4
• Fibroscan 15,5 kPa
• PBH A2 F4

?
22
(No Transcript)
23
(No Transcript)
24
CO-INFECTION VIH-VHC
Bilan initial Evaluation de la fibrose en
première intention par méthodes non
invasives Deux méthodes différentes sauf si
suspicion de cirrhose où élastométrie
impulsionnelle seule suffit si la valeur
mesurée est supérieure à 14,5 kPa
la concordance sévalue en fonction de la
question posée  il est admis en règle générale
que les tests sont concordants lorsque lécart
des deux estimations de la fibrose est inférieur
ou égal à un
Prise en charge médicale des personnes vivant
avec le VIH Rapport 2013
25
Réponse au traitement par PEG-IFN-RBV
PEG-IFN et Ribavirine
Répondeurs nuls
Rechute
Echappement
Répondeurs partiels gt 2 log
Répondeurs prolongés
26
Efficacité de la trithérapie en fonction de la
réponse au traitement antérieur
100
75-831,2
80
68-753,4
53-623-4
60
52-591,2
RVS ()
29-381,6
40
20
145
0
Rechuteurs
Naïfs caucasiens
Répondeurs nuls
Naïfs AA
Répondeurs partiels
Cirrhotiques répondeurs nuls
1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med.
20113642417-2428. 2. Bacon BR, et al. N Engl J
Med. 20113641207-1217. 3. Jacobson IM, et al.
N Engl J Med. 20113642405-2416. 4. Poordad F,
et al. N Engl J Med. 20113641195-1206. 5.
Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5. 6.
Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931.
27
CO-INFECTION VIH-VHC
Qui traiter? Concertation
pluridisciplinaire

Prise en charge médicale des personnes vivant
avec le VIH Rapport 2013
28
CO-INFECTION VIH-VHC

• Quel traitement choisir?
• Trithérapie (avec bocéprévir ou télaprévir)
• Patients infectés par un génotype VHC 1,
• naïfs de traitement anti-VHC en labsence de
  facteurs prédictifs de
• bonne réponse
• en échec dun traitement antérieur de type
  rechuteur ou répondeur
• partiel
• Bithérapie interféron pégylé - ribavirine
• Patients infectés par un génotype VHC 1
• naïfs de traitement anti-VHC, et ayant tous
  les facteurs prédictifs de bonne réponse
  (polymorphisme IL28B CC et charge virale VHC lt
  600000 UI/ml et score de fibrose 2)
• Patients infectés par un génotype VHC 2, 3, 4
• naïfs de traitement anti-VHC

Prise en charge médicale des personnes vivant
avec le VIH Rapport 2013
29
CO-INFECTION VIH-VHC
Quelles interactions avec le traitement
antirétroviral?

30
Cas clinique 2

• Imagerie (IRM) pas de HCC AFP normale
• FOGD pas de signes dHTTP
• CV VHC 6,48 log10 UI/mL
• Début dun traitement par telaprevir 750 mg x
  3/j, riba 1200 mg/j, Peg-IFN a2a 180 ug/sem
• Ribavirinémie M1 4,06 mg/l
• CV VHC J15 2,60 log10 UI/mL
• CV VHC M1 48 UI/mL
• CV VHC M2 lt20 UI/mL (mais détectable)
• M2 éruption des extrémités (mains ) sous
  formes de micro-kystes et de bulles

?
31
CO-INFECTION VIH-VHC

• Quelle surveillance pharmacologique sous
  trithérapie anti-VHC?
• Bithérapie interféron pégylé - ribavirine
• Dosage de la ribavirinémie recommandé
• en particulier pour les infections VHC de
  génotype 4, en visant une
• concentration gt 2 µg/ml à S4 (voire 2,5 à 3
  µg/ml si réponse virologique
• suboptimale à S4 et S12)
• en cas de toxicité hématologique ou suspicion
  dinobservance
• Trithérapie (avec bocéprévir ou télaprévir)
• Dosage de la ribavirinémie
• non recommandé car insuffisance de données
• éventuellement si toxicité hématologique ou
  suspicion dinobservance
• Dosage des IP du VHC
• non recommandé, en labsence de valeurs cibles
  définies
• à envisager en cas dinteraction
  médicamenteuse ou en cas dévènement
• indésirable, pour incrémenter les données de
  pharmacovigilance

Prise en charge médicale des personnes vivant
avec le VIH Rapport 2013
32
Tests de quantification de lARN VHC
33
SVR en fonction du statut de lARN VHC
34
Cas clinique 2

• Avis dermatologique porphyrie cutanée tardive en
  rapport avec lhépatite C (confirmée par dosages
  urinaires et sanguins) ( xérose cutanée)
• ? poursuite du traitement anti-VHC inchangé
• CV VHC M3 33 UI/mL
• CV VHC M4 36 UI/mL
• CV VHC M6 36 UI/mL

?
35
HCV chroniquePolymorphisme de lIL-28 pas
seulement
Fig. 5 Treatment response to PEG-IFNa-2a with or
without RBV according to the Core 70 mutation
(wild-type versus mutant Core 70)
Shuhei Nishiguchi et al. Relevance of the Core 70
and IL-28B polymorphism and response-guided
therapy of pegIFNa-2a/RBV for CHC of Genotype 1b
a multicenter randomized trial, ReGIT-J study. J
Gastroenter 2013
36
Valeur prédictive de la RVR sur la SVR
37
CO-INFECTION VIH-VHC
Quelle surveillance virologique sous trithérapie
anti-VHC?
Evaluation de la réponse au traitement 24
semaines après son arrêt (RVS24) - même si RVS12
très fortement prédictive de la RVS24
38
Monitoring fréquent de lARN VHC permet de
détecter léchec du traitement et la résistance
?ARN VHC à S2 et S4

• Arrêt du traitement
• Mutations de résistance mutations
  compensatoires ? augmentation du fitness viral
• Persistance du virus muté après larrêt du
  traitement // augmentation du fitness (WT)
• Options thérapeutiques futures?
• Santé Publique transmission de virus résistants
• Pas de réservoirs (cycle de réplication du VHC
  entièrement cytoplasmique)

39
Choix du seuil de positivité de lARN VHC pour
les règles darrêt
40
Règles darrêt analyse rétrospective des essais
de phase III-TVR

• Aucun pt avec HCV RNA gt 1000 IU/mL à S4 (n 25)
  ou S12 (n 12) na de SVR
• Analyse des cinétiques virales des pts avec HCV
  RNA gt 1000 IU/mL à S4
• 23/25 atteignent le nadir ARN VHC avant S4
• Chez la plupart des pts, ARN VHC remonte par
  rapport au nadir à S4
• Emergence de variants à haut niveau de résistance
  au TVR chez la majorité des pts avec HCV RNA gt
  1000 IU/mL à S4

Tx Experienced (n 11)
Tx Naive (n 14)
108
108
107
107
106
106
105
105
HCV RNA, IU/mL
104
104
103
103
102
102
10
10
0
2
4
6
8
10
12
0
2
4
6
8
10
12
Wks on Treatment
Wks on Treatment
HCV NS3/4A Variant Level of TVR Resistance Tx-Naive Pts With HCV RNA gt 1000 IU/mL at Wk 4, n (n 14) Tx-Expd Pts With HCV RNA gt 1000 IU/mL at Wk 4, n (n 11)
V36M R155K High 12 8
A156S/T/V High 1 0
R155K Low 0 2
Wild type None 1 1
Adda et al. Clinical Gastroenterology and
hepatology 201311193-195.
1 patient had R155K present at baseline.
41
SVR 12 SVR 24? Co-infectés VIH-VHC
PARADIGM
Russell Fleisher FFDA Dieterich DT, et al. AASLD
2012 Abstract 809
42
Cas clinique 3
43
Cas clinique 3

• Patient né en 1963
• Antécédents HDLM
• Infection par le VIH
• découverte en 1989
• SIDA en 1993 (MAC) ? début traitement ARV
• Indétectable à partir de 1999 sous Ritonavir
  didanosine epivir
• Cardiovasculaires (fumeur jusquen 2000)
• IDM en avril 2000 en latéral ? angioplastie
• Angor instable en 2011 ? 2 nouveaux stents
• Plaques athéromateuses non sténosantes (carotide
  notamment)
• Osseux ostéopénie à la DMO

44
Cas clinique 3

• Hépatite C chronique
• Génotype 4c/4d
• Traitement entre juin et nov 2002 par PEG-IFN
  a2b 1ug/kg/sem ribavirine 800 mg/j
• Arrêt car réponse partielle syndrome dépressif
  (pas danémie)
• Réplication VHC oscillant dans le temps entre 5,5
  et 7,0 log10 UI/mL
• Réévaluation histologique
• PBH en 2002 A2 F2
• Fibrotest 2010 F3-F4
• Fibroscan 2010 5,2 et 6,8 kPa
• Transaminases quasi normales sur les 2 dernières
  années
• CV VIH indétectable sous fAPV/r TVD, CD4 560 (47)

?
45
Cas clinique 3

• Début dun traitement par riba 1600 mg/j, Peg-IFN
  a2a 180 ug/sem (poids 80 kgs), après réévaluation
  cardio et psy notamment
• Ribavirinémie M1 2,71 mg/l et M2 3,05 mg/l
• CV VHC J0 6,97 log10 UI/mL
• CV VHC M1 3,75 UI/mL
• CV VHC M2 lt20 UI/mL (mais détectable)
• CV suivantes indétectables

?
46
Co-morbidités liées à linflammation dans
linfection VHC

• Par analogie au VIH, retentissement de
  linfection par le VHC dans la
• Pathologie cardiovasculaire
• Pathologie neurocognitive
• Pathologie osseuse
• Indépendamment
• des manifestations extra-hépatiques de lhépatite
  C
• des conséquences de la cirrhose ou de
  linsuffisance hépato-cellulaire sur dautres
  organes

47
Augmentation des événements cardiovasculaire dans
une population VHC

• National, electronically retrieved cohort of
  HCV-infected veterans (ERCHIVES)
• National cohort of HCV-infected veterans from the
  VA National Patient Care Database,
• 170 000 U.S. veterans over a 5-year period

Infection par le VHC associée à une augmentation
de 27 de l'incidence des événements
cardiovasculaires définis comme l'infarctus du
myocarde, insuffisance cardiaque congestive, ou
un pontage aorto-coronarien ou angioplastie
coronarienne
Butt AA, et col. Hepatitis C virus infection and
the risk of coronary disease. Clin Infect Dis
2009 49(2) 225232.
48
VHC associé à lépaississement de lintima-média
carotidienne, indépendamment des facteurs de
risque d'athérosclérose.

• 4784 patients (3197 hommes, 1587 femmes), 2486
  ans
• 605 (14) épaississement de lintima-média
  carotidienne
• 104 (2.2) VHC
• VHC plus fréquent chez les patients ayant des
  plaques carotidiennes 37 vs sans plaque
  17
• Idem pour épaississement de lintima-média
  (63 vs 16.

Ishizaka N, et al. Association between hepatitis
C virus seropositivity, carotid-artery plaque,
and intima-media thickening. Lancet 2002
359(9301) 133 135.
Luigi E. Adinolfi et col. Chronic HCV infection
is a risk of atherosclerosis. Role of HCV and
HCV-related steatosis. Atherosclerosis 221 (2012)
496502
49
VHC et lésions myocardiques

• 217 patients consécutifs (âge moyen 579 ans)
  ayant une infection chronique par le VHC (104
  hommes et 113 femmes)
• Critères dexclusion hépatite auto-immune,
  cirrhose biliaire primitive, abus d'alcool
  (consommation d'alcool de plus de 20 g par jour
  pendant plus de 5 ans), et consommation de
  drogues, cardiopathie ischémique ou valvulaire.
• Score de sévérité (SS) Les images
  scintigraphiques ont été interprétées
  indépendamment par 2 examinateurs expérimentés
  sans connaissance des résultats cliniques. Le
  score de sévérité totale a été calculée comme la
  somme de toutes les anomalies de perfusion.
• Mye SS chez les sujets sains 1,2 0,7
  (extrêmes 0-2). SS gt 3 points défini comme
  anormale.

• Anomalies de perfusion myocardique retrouvés
  dans 87 des patients atteints d'hépatite
  chronique C
• Amélioration avec l'éradication virale avec
  traitement par l'IFN.

Shigeo Maruyama et col. Myocardial injury in
patients with chronic hepatitis C infection.
Journal of Hepatology 2013 581115
50
VHC et modifications des marqueurs de
l'inflammation et de la dysfonction endothéliale

• Etude rétrospective
• 69 patients VIH/VHC traités par IFN/RBV
• Groupe contrôle 47 sujets infectés par le VIH
• L'éradication du VHC réduit l'activation
  immunitaire ainsi que des marqueurs de
  l'inflammation et de la dysfonction endothéliale.

Maria Guzman-Fulgencio et col. Sustained
virological response to interferon-a plus
ribavirin decreases inflammation and endothelial
dysfunction markers in HIV/HCV co-infected
patients J Antimicrob Chemother 2011 66 645649
51
VHC et densité minérale osseuse

• Cohorte prospective de patients mono-infectés par
  le VHC, n 69
• 41 dhommes avec un âge moyen de 53,6 ans
• Densité minérale osseuse (DMO) évaluée par DEXA
  scan.
• Objectif Evaluer lien entre la DMO et la maladie
  hépatique (fibrose évaluée par marqueurs non
  invasive FIB-4).
• Résultats
• Z et T score (rachis) significativement
  inférieurs à ceux des sujets sains (p lt0,001).
• Niveau dostéoporose (patients âgés de 45-54 ans)
  significativement plus élevé que celui du groupe
  témoin (p 0,011).
• Association inverse entre la DMO et la fibrose
  hépatique

Lin JC, et al. Association between chronic
hepatitis C virus infection and bone mineral
density. Calcif Tissue Int. 2012 Dec91(6)423-9.
52
VHC et troubles neurocognitifs

• Environ 50 des patients infectés par le VHC se
  plaignent de symptômes neuro-psychiatriques
  (sensation dêtre dans le brouillard, faiblesse,
  fatigue, atteinte de la qualité de vie, quelle
  que soit la sévérité de la maladie hépatique).
• Deux hypothèses ont été avancées
• Effet direct neurotoxique du virus
• Pénétration dans le cerveau en infectant les
  cellules mononucléées du sang périphérique, qui
  sont des précurseurs de la microglie et pourrait
  agir comme un "cheval de Troie 
• Très faible réplication des quasi-espèces dans le
  cerveau et ARN-VHC indétectable dans le liquide
  céphalo-rachidien
• Pas de corrélation entre ARN-VHC et déficience
  cognitive chez les patients infectés par le VHC
• Inflammation systémique ou locale
• Niveaux élevés d'IL-6 associés à des troubles de
  l'apprentissage spatial et la mémoire.
• Sur des modèles animaux, laugmentation de IL-1
  et IL-6 sont associés à des niveaux accrus de ces
  cytokines dans le cortex préfrontal et
  l'hippocampe
• In vitro de petites quantités de VHC dans le
  cerveau peut être à lorigine dune réaction
  inflammatoire locale (activation macrophagique
  par le VHC et induction de TNF-a et d'IL-8).
• Activation des macrophages du cerveau/microglie
  dans le tissu cérébral d'autopsie de patients
  infectés par le VHC

Senzolo M, et al. Neuropsychological alterations
in hepatitis C infection the role of
inflammation. World J Gastroenterol
20111733693374.
53
Amélioration des fonctions neurocognitives sous
traitement anti-VHC

• 15 patients non cirrhotiques VHC positifs vs 7
  contrôles VHC
• Spectroscopie par résonance magnétique avant,
  pendant et après le traitement par
  peginterferon/ribavirine.
• N-acetylaspartate (NAA), la choline (Cho), le
  myo-inositol (MI), et la créatine (Cr), acquises
  dans 3 régions du cerveau (cortex frontal et
  préfrontal gauche et striatum/pallidum/thallamus
  (système extrapyramidal)).
• Batterie de tests neuropsychologiques pour
  évaluer les domaines de l'apprentissage verbal,
  la mémoire, l'attention, le langage,
  fonctionnement exécutif et la motricité.
• Résultats
• amélioration du rapport Cho/Cr (striatum) et de
  du rapport MI/Cr au niveau des noyaux gris
  centraux chez les patients avec RVS (n8)
• Amélioration significative des fonctions
  neurocognitives

Effet bénéfique de léradication du VHC sur le
métabolisme cérébral et sur ??certains aspects
des fonctions neurocognitives
Valerie Byrnes et col. Effects of anti-viral
therapy and HCV clearance on cerebral metabolism
and cognition. Journal of Hepatology 2012 vol. 56
549556