NEUROL

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Cátedra de Quimica Farmacéutica II Facultad de
Farmacia Universidad de Valparaíso
NEUROLÉPTICOS
NO5A
Dra. Q.F Georgina Sánchez P Magíster en Ciencias
Farmacéuticas
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NEUROLÉPTICOS
DEFINICIÓN Fármacos que se utilizan para tratar
los síntomas de la esquizofrenia , psicosis aguda
y crónica y fase maníaca de la depresión maníaco
depresiva.

• ESQUIZOFRENIA
• Afecta a 1 de la población mundial
• Afecta tanto a hombres como a mujeres
• a menor edad a los hombres (antes de los 30
  años) 90
• Solo afecta al 20-30 de las mujeres antes de
  esa edad.

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NEUROLÉPTICOS

• TEORIAS ESQUIZOFRENIA
• TEORÍA HEREDITARIA anormalidad en el cromosomas
  5 (trisomía)
• TEORÍA DEL DESBALANCE QUÍMICO.- mas aceptada
• Exceso funcional de dopamina en el cerebro de
  pacientes esquizofrénicos.
• Hallazgos
• Anfetamina y L-dopa agonistas dopaminérgicos ?
  síntomas psicóticos.
• Bloqueo dopaminérgico disminuye los síntomas
  esquizofrénicos.
• TEORÍA DEL ESTRESS.- (1969 y 1970) se postuló que
  los eventos de la vida diaria actúan como
  gatillantes de episodios esquizofrénicos.
  Teoría no aceptada escasa relación entre estrés
  y esquizofrenia.

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NEUROLÉPTICOS
TEORIAS ESQUIZOFRENIA TEORÍA VIRAL.- Pacientes
esquizofrénicos han sufrido mayores
complicaciones infecciosas peri y prenatales que
los pacientes normales. Se ha encontrado ademas
en pacientes esquizofrénicos elevados niveles de
anticuerpos al citomegolovirus TEORÍA
INTERACCIONAL.- Desde 1980 se postula que es
multifactorial mutación genética en combinación
con condiciones ambientales conduce a una
conducta anormal.
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NEUROLÉPTICOS
TIPOS DE EZQUIZOFRENIA CATOTONICA Desórdenes
psico-motores marcados, con disminución de la
reactividad frente al medio ambiente. DESORGANIZ
ADA Existe incoherencia, poca asociación y
desorden en la conducta. El paciente realiza
muecas y manifiesta dolencia física y malestar
general. PARANOIDE Alucinaciones auditivas,
paciente presenta diferentes estados de ánimo
ansiedad, violencia, enojo.
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NEUROLÉPTICOS
TIPOS DE EZQUIZOFRENIA INDIFERENCIADA El
paciente presenta características de varios tipos
de esquizofrenia alucinaciones, incoherencia,
desórdenes conductuales. RESIDUAL Se
caracteriza por retiro social, apatía y
desinterés por su aspecto físico.
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NEUROLÉPTICOS
CLASIFICACION ESTRUCTURAL DE NEUROLEPTICOS D.
FENOTIAZINICOS Clorpromazina D.
BUTIROFENONAS Haloperidol, Droperidol D.
DIFENILMETANO Hidroxicina D. DIBENZODIAZEPINICOS
Clozapina D. DIFENILBUTILPIPERIDINAPimozida,
Fluspirileno, Fenfluoridol D. BENCISOXAZOL Risper
idona D. ORTOPRAMIDAS Sulpirida, Amilsuprida,
tiaprida D. TIOXANTENO Tiotixeno, zuclopentixol
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NEUROLÉPTICOS
CLASIFICACION ESTRUCTURAL DE NEUROLEPTICOS D.
QUINOLINONA Aripiprazol D.DIBENZOTIAZEPINA Quet
iapina D.TIENO BENZODIAZEPINA Olanzapina D.
BENCISOTIOZOIL Ziprasidona D.INORGANICOS Carbo
nato de Litio
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NEUROLÉPTICOS
CLASIFICACIÓN D. FENOTIAZINICOS SEGÚN CADENA
LATERAL EN POSICIÓN 10 Etilamino
Prometazina Propilamino Clorpromazina Alquilp
iperidil Tioridazina, Pipotiazina Propilpiperazin
o Flufenazina, Tietilperazina
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NEUROLÉPTICOS
MECANISMO DE ACCIÓN ANTAGONISTAS DE DOPAMINA
TIROSINA
L-DOPA
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NEUROLÉPTICOS
DERIVADOS FENOTIAZINICOS
CADENA PROPILDIALQUILAMINO
Sustituyentes R2 potencia e incidencia de
efectos laterales CF3 gt Cl gt H gt SCH3 Cadena
posición 10 2 atomo de C ? gt antihistaminico 3
atomos de C ? acción antipsicotica y bloqueadora
?-adrenérgica
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NEUROLÉPTICOS
DERIVADOS FENOTIAZINICOS
CADENA ALQUILPIPERIDIL
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NEUROLÉPTICOS
DERIVADOS FENOTIAZINICOS
CADENA PROPIL-PIPERAZINA
? ESCASO DE POTENCIA Y TAMBIEN DE EFECTOS
EXTRAPIRAMIDALES
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NEUROLÉPTICOS
FENOTIAZINAS PROPIEDADES FISICAS Compuestos con
propiedades alcalinas Generalmente se expenden a
la forma de sales de varios ácidos HCl ?
acción rápida esteres Decanoato gt t½
enantato)? terapia de mantención Soluciones de
derivados fenotiazínicos Generalmente estables
si se almacenan en lugares fríos y protegidos de
la luz.
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NEUROLÉPTICOS
FENOTIAZINAS PROPIEDADES FISICAS Son
incompatibles con alcalis, agentes oxidantes y
fierro. No deben mezclarse con otro fármaco en
una misma jeringa. Una coloración rosada indica
descomposición del fármaco y éste debe ser
descartado. Una coloración ligeramente amarilla
no refleja una descomposición significativa.
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NEUROLÉPTICOS

• FENOTIAZINICOS
• EFECTOS FARMACOLOGICOS
• INTERACCIÓN CON RECEPTORES DE DOPAMINA
• Depresión del centro del vómito
• Disminución de la agresividad
• Alteración del centro termo-regulador
• Alteración del tono muscular esquelético

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NEUROLÉPTICOS
FENOTIAZINICOS

• EFECTOS FARMACOLOGICOS
• BLOQUEO RECEPTOR COLINÉRGICO SEQUEDAD BUCAL
• BLOQUEO ?-ADRENÉRGICO SEDACIÓN
• DISMINUCIÓN DEL UMBRAL CONVULSIVO
• INHIBICIÓN DE LA DEHIDROGENASA ALCOHÓLICA
• ? NIVELES PLASMÁTICOS DE ALCOHOL ETÍLICO
• BLOQUEO HISTAMINERGHICO

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NEUROLÉPTICOS
DERIVADOS FENOTIAZINICOS

• INDICACIONES TERAPEUTICAS
• ANTISICÓTICO
• Tratamiento de los síntomas () asociados a
  psicosis aguda y crónica, especialmente aquella
  caracterizada por excesiva actividad psicomotora
  (controlan alucinaciones) y autonómica.
• Tratamiento de la fase maníaca de la psicosis
  maníaco-depresiva.
• ANTIHISTAMINICOS

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NEUROLÉPTICOS
DERIVADOS FENOTIAZINICOS

• INDICACIONES TERAPEUTICAS
• MEDICACIÓN PREQUIRÚRGICA reducen tensión y
  ansiedad, potencian al anestésico lo que permite
  reducir la dosis de éste, reducen la incidencia
  de vómitos post-quirúrgicos.
• ANTIEMÉTICOS Prevención y tratamiento de
  náuseas y vómitos inducidos por enfermedades
  (cáncer, uremia, síndrome de Menière) o drogas
  (mostazas nitrogenadas, antagonistas del ácido
  fólico, antibióticos de amplio espectro,
  anestésicos generales, digitálicos, estrógenos,
  morfina)
• NO ANTAGONIZAN EMESIS O VOMITOS PROVOCADOS POR
  IRRITACIÓN GASTRICA

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NEUROLÉPTICOS
PROPIEDADES FARMACOCINETICAS FENOTIAZINICOS Bien
absorbidos después de la administración oral y
parenteral. Distribución amplia a la mayoría de
los tejidos Altas concentraciones sin
metabolizar en cerebro Metabolitos en pulmones,
hígado, riñones y bazo. Atraviesan BP y pueden
también pasar a la leche materna. Metabolismo
hepático rx de oxidación, hidroxilación,
demetilación, formación de sulfóxidos,
conjugación con el ácido glucurónico y
alteraciones de la cadena lateral, etc. Algunos
metabolitos son activos y contribuyen a la acción
de la droga Excretados en la orina, bilis y
heces (algunos de ellos pueden permanecer por
largo tiempo en el organismo).
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NEUROLÉPTICOS
DERIVADOS FENOTIAZINICOS
EFECTOS LATERALES SNC SÍNTOMAS
EXTRAPIRAMIDALES Distonías, akinesia,
parkinson, temblor, acatisia. Acatisia y
distonías con mayor frecuencia en niños, con
infección aguda o deshidratados. Derivados
propilamino con mayor frecuencia
Parkinson Derivados piperazínicos discinesia.
Moderada somnolencia especialmente al inicio del
tratamiento. Inquietud y ansiedad con los
derivados piperazínicos (flufenazina,
tietilperazina).
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NEUROLÉPTICOS
FENOTIAZINICOS

• EFECTOS LATERALES
• CUADROS CONVULSIVOS especialmente en pacientes
  con anormalidades electroencefalográficas.
• HIPO O HIPERTERMIA Posible hipotermia con
  antipiréticos.
• SNA
• EFECTOS ANTICOLINÉRGICOS congestión nasal,
  sequedad bucal, visión borrosa, dificultad para
  orinar, inhibición de la eyaculación, etc.
• EFECTOS ADRENOLITICOS sedación
• CARDIOVASCULAR
• hipotensión, taquicardia.

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NEUROLÉPTICOS
FENOTIAZINICOS

• REACCIONES ADVERSAS
• REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD agranulocitosis,
  Eosinofilia, trombocitopenia, anemia aplástica
  con pancitopenia, púrpura o granulocitopenia.
  Ictericia colestásica. Fotosensibilidad con
  derivados propil-amino ó alquilpiperidil
  fiebre, asma, edema laringeo, reacciones
  anafilácticas, pigmentación de córnea y retina.
• GASTRO-INTESTINAL anorexia, constipación.
• ENDOCRINOS Amenorrea, retardo de la ovulación,
  galactorrea, disminución de la libido. Reducen
  los niveles de progesterona y estrógenos y la
  secreción de ADH.
• OTROS aumento del apetito, aumento de peso,
  hiperglicemia.

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NEUROLÉPTICOS
FENOTIAZINICOS

• CONTRAINDICACIONES
• Ancianos y debilitados, se deben administrar con
  precaución, al igual que en caso de antecedentes
  de enfermedad hepática, arteriosclerosis,
  enfermedades cardiovasculares y epilepsia.
• No administrar si se requiere destreza mental o
  física
• Antecedentes de hipersensibilidad, embarazo,
  depresión de la médula ósea, glaucoma,
  hipertrofia prostática
• INTERACCIONES
• Potenciación con otros depresores del SNC,
  excepto anticonvulsivantes
• Potenciación con anticolinérgicos, y
  antihipertensivos.

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NEUROLÉPTICOS
BUTIROFENONAS

• Producen respuestas similares a las fenotiazinas
  
• Bloquean receptores a adrenérgicos ? efecto
  hipotensor
• Antagonizan el efecto emético de la apomorfina
• Producen efectos extrapiramidales

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NEUROLÉPTICOS
BUTIROFENONAS

• ADME
• HALOPERIDOL
• Bien absorbido vía oral. Cmax después de 3 a
  6 hrs.
• Cmax vía im 10 a 45 minutos.
• Elevadas concentraciones a nivel hepático y
  bajas a nivel pulmonar, renal y cerebral.
• Pasa a la leche materna.
• Se metaboliza a nivel hepático y se excreta
  lentamente por vía renal y fecal.
• DROPERIDOL
• Se administra por vía im, produciendo su efecto
  máximo entre 3 y 10 minutos y este puede
  persistir por 6 a 8 hrs.

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NEUROLÉPTICOS
BUTIROFENONAS
USOS HALOPERIDOL Estados de agitación
asociados a psicosis Hiperquinesia Para aumentar
la capacidad física y mental en pacientes
apáticos e indiferentes. Agitación moderada
Vía oral 500mcg a 1,5mg 2-3 v/d, ? dosis en
forma gradual hasta obtener el efecto
terapéutico. Agitación aguda vía im 3-5 mg,
repetir si es necesario cada 30 a 60 minutos
hasta controlar los síntomas, luego cambiar a
vía oral y administrar la dosis de mantención que
fue determinada.
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NEUROLÉPTICOS
BUTIROFENONAS
USOS DROPERIDOL Medicación pre-anestésica, para
inducir y mantener la anestesia y por sus
efectos ansiolíticos, sedantes y antieméticos.
Se usa asociado al fentanilo (ThalamonalR) en
neurolepto-analgesia. El droperidol potencia la
acción analgésica del fentanilo. 2.5-10mg 30 a
60 minutos antes de la anestesia general.
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NEUROLÉPTICOS
D. DIFENILMETANO
Relacionada estructuralmente a la meclizina,
agente útil en el tratamiento de la cinetosis.
El clorhidrato se presenta como un polvo blanco
soluble en agua.

• Al igual que otros compuestos de estructura
  análoga exhibe propiedades
• Depresoras del SNC
• Anticolinérgicas
• Antieméticas
• Anestésicas locales
• Antihistamínicas.

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NEUROLÉPTICOS
D. DIFENILMETANO

• ADME
• Bien absorbido desde el tracto gastrointestinal
• Efecto aparece entre 15 y 30 vía oral.
• Genera un metabolito con actividad
  antihistamínica, la CETIRIZINA que se encuentra
  comercializado como antihistamínico.
• USOS Y DOSIS
• Sedante, antihistamínico, antiemético. Tiene poco
  valor como antisicótico si se utiliza solo.
  Dosis 25-100mg 3 v/d.

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NEUROLÉPTICOS
D. DIFENILMETANO

• EFECTOS LATERALES
• Poco frecuentes. somnolencia que desaparece al
  reducir la dosis,
• Sequedad bucal por sus propiedades
  anticolinérgica.
• Efecto teratogénico en ratas
• INTERACCIONES
• Efecto aditivo central con otros depresores del
  SNC.

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NEUROLÉPTICOS ATIPICOS

• Se clasifican de acuerdo a su propiedades
  farmacodinámicas
• Antagonista de serotonina y dopamina (SDA) Tb
  antagonizan receptor receptor ?1 adrenergico)
  alta afinidad por 5HT2A y D2 RISPERIDONA,
  ZIPRASIDONA
• Antipsicoticos con acción en múltiple receptores
  (MARTA) Afinidad por receptores 5HT2A y D2 además
  histamina, 5HT1A , 5HT1c . CLOZAPINA, OLANZAPINA,
  QUETIAPINA
• Drogas que bloquean receptores preferentemente D2
  y D3 AMILSUPRIDA, SULPIRIDA
• Agonistas parciales de receptor de dopamina
  ARIPIPRAZOL

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NEUROLÉPTICOS ATIPICOS
MECANISMOS DE ACCIÓN NEUROLEPTICOS Bloqueo de
R. dopaminérgicos mesocorticales ? acción
antisicótica Bloqueo de R. dopaminérgicos del
neostratium ? asociados a efectos
extrapiramidales El bloqueo de R. dopaminérgicos
tuberoinfundibular produce elevación de los
niveles de prolactina ? Ginecomastía
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NEUROLÉPTICOS
D. BENCISOXAZOL RISPERIDONA
Antipsicotico atípico Potente antagonista de
receptores de serotonina 5-HT2A Moderado
antagonista de receptores D2 Bajo antagonismo
receptores muscarinicos ltefecto
anticolinérgico Antagonismo receptores ?
adrenergicos hipotensión Antagonismo receptores
histamina sedación
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NEUROLÉPTICOS ATIPICOS
D. BENCISOXAZOL RISPERIDONA
ADME Activa por vía oral. Biodisponib
67-81 Concentración plasmática estable a las 24
hrs Risperidona alta unión a proteínas
plasmáticas no así su metabolito 9
hidroxilado Disminución de la sintomatología
psicotica a las 2 semanas Metabolismo hepático y
generación de metabolito activo de mayor vida
media Vía de excreción principal renal
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NEUROLÉPTICOS
D. BENCISOXAZOL RISPERIDONA
t½ 3 hrs
Metabolito activo t½ 12 hrs
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NEUROLÉPTICOS
RISPERIDONA
EFECTOS LATERALES HEMATOLÓGICO Leucopenia que
aparece después de 7 días de tratamiento. CARDIO
VASCULAR Palpitaciones, bradi o taquicardia,
hipotensión ortostática. SISTEMA NERVIOSO
CENTRAL Somnolencia, sedación,cefaleas y
nerviosismo. Fatiga, insomnio, agitación, mareos.
Convulsiones. Síntomas extrapiramidales
relacionados con la dosis
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NEUROLÉPTICOS
RISPERIDONA
EFECTOS LATERALES ENDOCRINO/METABOLICO Aumento
de los niveles de prolactina. Síndrome
neuroléptico maligno con fiebre, rigidez
muscular, inestabilidad autonómica y elevación
de los niveles de creatinina fosfoquinasa (CPK).
Si este se presenta, la droga se debe suspender
y administrar dantroleno 3 a 10mg x Kg y
bromocriptina 7.5 a 30 mg x día.
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NEUROLÉPTICOS
RISPERIDONA
INDICACIONES TERAPEUTICAS Tratamiento de los
síntomas positivos (alucinaciones, agresividad) y
negativos (pobreza de lenguaje, retiro social,
emocional y afectivo (depresión)) de la
esquizofrenia. Alteraciones de la conducta en
pacientes con retardo mental.
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NEUROLÉPTICOS ATIPICOS
D. DIBENZODIAZEPINICO
ANILLO A ? interacción con receptores de
dopamina. Los derivados que poseen sustituyentes
en posición 8, exhiben además propiedades
antimuscarínicas. ANILLO C Permite la
interacción con receptores colinérgicos
muscarínicos
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NEUROLÉPTICOS ATIPICOS
D. DIBENZODIAZEPINICO

• Sustituyentes en posición 2 confieren potentes
  propiedades antidopaminérgicas

• Sustituyentes dadores o atractores de electrones
  (CH3 , Cl, Br) en 8, producen retención de las
  propiedades atípicas.
• Si N5 se cambia por S ? Clotiazepina y
  metiapina.
• Si N5 se cambia por O se origina la loxapina.
• DISCONTINUADOS POR INDUCIR AGRANULOCITOSIS.

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NEUROLÉPTICOS ATIPICOS
D. DIBENZODIAZEPINICO

• La remoción del grupo metilo terminal del anillo
  piperazínico en posición 11 o el reemplazo del
  anillo piperazínico por una cadena alquílica
  disminuye la actividad depresora.

• Si el anillo A se reemplaza por un heterociclo de
  5 átomos ? compuestos con propiedades semejantes
  a la clozapina.
• Si A TIOFENO ? TILOZEPINA, induce
  convulsiones.
• F-TIOFENO ? FLUMAZEPINA, compuesto con
  propiedades ansiolíticas y tóxicas en humano

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NEUROLÉPTICOS ATIPICOS
D. DIBENZODIAZEPINICO
MECANISMO DE ACCIÓN Antagonista de receptores
serotoninérgicos Antagonista de receptores
?1-adrenérgicos Antagonista de receptores
muscarínicos Antagonista de receptores
dopaminérgico Baja incidencia de efectos
extrapiramidales atribuida a una acción selectiva
sobre receptores dopaminérgicos mesolímbicos.
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NEUROLÉPTICOS ATIPICOS
D. DIBENZODIAZEPINICO
CLOZAPINA

• ADME
• Activa por vía oral, t½ 12 hrs.
• Metabolismo hepático extenso metabolitos activos
• Rx de desmetilación (t½ 19,2)
• N-oxidación del anillo piperazínico
  (t½8,6hrs)
• Los metabolitos se eliminan principalmente por
  vía renal.

• La respuesta a el tratamiento se produce dentro
  de 2 a 4 semanas de iniciado el tratamiento.

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NEUROLÉPTICOS ATIPICOS
D. DIBENZODIAZEPINICO
CLOZAPINA
EFECTOS LATERALES HEMATOLOGICOS Agranulocitosis
fatal si no se detecta en forma precoz y se
suspende el fármaco ? Monitoreo hematológico
periódico. Eosinofilia, leucocitosis y
neutropenia CARDIOVASCULAR Taquicardia e
hipotensión SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Desórdenes
obsesivos compulsivos. Otros debilidad, fatiga,
cefaleas y vértigo ? DD gt 150mg Delirio,
alteraciones electroencefalográficas (descargas
paroxísticas) y efectos extrapiramidales en forma
rara Sedación, la cual afecta a un 50 de los
pacientes que la reciben. Convulsiones disminuye
el umbral convulsivo
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NEUROLÉPTICOS ATIPICOS
D. DIBENZODIAZEPINICO
CLOZAPINA
ENDOCRINO-METABOLICO Hipertermia SÍNDROME
NEUROLÉPTICO MALIGNO. Este se inicia después de 2
semanas de tratamiento. AUMENTO DE
PESO GASTROINTESTINAL Sequedad bucal, náuseas y
constipación. Sialorrea OTROS Enuresis,
priapismo, disminución de la líbido e impotencia
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NEUROLÉPTICOS ATIPICOS
D. DIFENILBUTILPIPERIDINA
PIMOZIDA

• MECANISMO DE ACCIÓN
• Antagonista de receptores D2 dopaminergico
• Escaso bloqueo de receptores ?-adrenérgicos ?
  pocos efectos laterales y además eficaz para
  tratar los síntomas negativos de la esquizofrenia
• Pocos efectos anticolinérgicos.

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NEUROLÉPTICOS ATIPICOS
PIMOZIDA
USOS Y DOSIS Tratamiento de la esquizofrenia,
especialmente síntoma negativos (apatía, retiro
social) Tratamiento se inicia con 2-4 mg x día Se
aumenta dosis en 2 a 4 mg x semana hasta
controlar síntomas o hasta una dosis máxima
diaria de 20 mg diarios. La dosis de mantención
es de 2 a 12 mg x día.
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NEUROLÉPTICOS ATIPICOS
D. TIOFENOBENZODIAZEPINA OLANZAPINA
D. BENCISOTIOZOIL ZIPRASIDONA
50
NEUROLÉPTICOS ATIPICOS
D. QUINOLINONA ARIPIPRAZOL
D. DIBENZOTIAZEPINA
51
NEUROLÉPTICOS ATIPICOS
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NEUROLÉPTICOS ATIPICOS
EFECTOS LATERALES
Hiperprolactinemia risperidona y
amilsuprida Prolongación del intervalo QT
ziprasidona Aumento de peso