Pharmacocin

1
Pharmacocinétique et Pharmacodynamie des
antibiotiques

• Dr J P Bedos
• Service de Réanimation
• CH de Versailles

2
Pharmacocinétique
Concentration au site dinfection
Concentration sérique variant dans le temps
Posologie
Concentration dans les autres tissus
3
Pharmacodynamie
Concentration au site dinfection
Effets thérapeutiques
Concentration sérique variant dans le temps
Posologie
Concentration dans les autres tissus
Effets toxiques
4
Base de loptimisation thérapeutique en
antibiothérapie ( pas déchec, de résistance,
de toxicité, de surcoût)
Patient
Immunité Génétique
Pharmacocinétique
Toxicité
Site infecté
Résistance
C Antibiotique
Bactérie
Pharmacodynamie Bactériostase/Bactéricidie
5
Pharmacocinétique / Pharmacodynamie des
AB________________________________________

• Pharmacocinétique
• Ce que lhôte fait avec le médicament.
• Absorption Cmax
• Métabolisme ASCourbe
• Élimination demi-vie
• Pharmacodynamie
• Ce que le médicament fait au micro-organisme.
• Effets directs Emax, vitesse de bactéricidie
• Effets post-exposition PAE
• Sélection / induction résistance

Adapté de H. Derendorf (2d ISAP Educational
Workshop, 2000
6
CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIEAntibiotiques
concentration ou temps dépendants

• Concentration (16 à 50/100 x CMI)
• Temps-dépendance (5 x CMI)
• nature du couple AB-bactérie
• niveau de sensibilité/résistance de cette
  bactérie vis-à-vis de lantibiotique
• pic/CMI
• AUC/CMI
• TgtCMI
• Intérêt potentiel  des associations
  dABiotiques C et T dépendant

7
Pharmacocinétique Pharmacodynamiecorrélat
ions Pk Pd
Pic
10
Pic / CMI
Concentration
Aire sous courbe
5
CMI
Vallée
Temps gt CMI
0
0
4
12
16
20
24
8
Heures
8
La sensibilité des micro-organismes suit une
fonction continue (potentiellement) complexe
Trovafloxacine vs Staphyloccocus aureus (n458)
S
I
R
300
250
Même dose ??
200
Et quelle dose Pour ceux ci ??
Frequency (n)
150
100
50
0
MIC (µg/ml)
9
PHARMACOCINETIQUE EN REANIMATION

• SIRS, dysfonction du tube digestif, ventilation
  mécanique, insuffisance rénale, dysfonction
  hépatique, interactions médicamenteuses, inducion
  enzymatique, fixation proteique, oedèmes,.
• VARIABILITE et risque de SOUS-DOSAGE
• Vd augmenté (x2 à 4) C max diminuée
• Demi-vie (x2 à 3) C résiduelle augmentée

10
Intérêt du dosage des antibiotiques pour la
surveillance de lantibiothérapie en réanimation

• Plus que le risque toxique
• Efficacité optimale
• Réduction du risque démergence de mutants
  résistants
• Contrôle du respect des paramètres Pk/Pd
  (efficacité et résistance) propres à chaque
  classe dantibiotiques
• Cmax/CMI pic
• AUC/CMI, TgtCMI résiduelle
• Infections sévères (site, inoculum) à
  bactéries ayant des CMIs élevées
• Pas de schéma thérapeutique standard en
  réanimation
• variabilité Pk inter et intra-individuelle
• Intérêt économique et collectif

11
Rappels sur la vitesse de bactéricidie des
antibiotiques

• Bactéricidie concentration-dépendante
  Aminoglycosides, FQuinolones
• Modèles animaux Cmax/CMI et AUC/CMI prédictifs
  du succès
• Relations concentration/effet varient selon le
  couple ATB/bactérie
• Dosage de la concentration au PIC

Cfu/ml

• Rapide et intense
• V augmente avec C
• Prévention repousse
• EPA variable A gtgtgt FQ

0
5
Temps (h)
12
Rappels sur la vitesse de bactéricidie des
antibiotiques

• Vitesse de bactéricidie temps -dépendante ß
  lactamines, Glycopeptides
• Modèles animaux TgtCMI, prédictif du succès
  thérapeutique
• Relations concentration/effet varient selon le
  couple ATB/bactérie
• Dosage de la concentration en RESIDUELLE

Cfu/ml

• Lente
• Intensité liée au
• Temps de contact
• Concentration seuil
• EPA faible

0
Temps (h)
13
Bacterial killing concentration-dependent
vs-independent
Ciprofloxacin
Tobramycin
Ticarcillin
Log10 cfu/mL
Contrôle
1/4 CMI
1 CMI
4 CMI
16 CMI
64 CMI
0
2
4
6
8
Time (h)

• Time-kill curves of Pseudomonas aeruginosa ATCC
  27 27853 with exposures to tobramycin,
  ciprofloxacin and ticarcillin at 0.25 to 64-times
  MIC R. Garraffo Nov 1999

14
Quels objectifs Pk/Pd rechercher pour une
bêta-lactamine T-dépendante ?

• Inf communautaires banales (CMI basse, pas de
  neutropénie)
• C circulante gt CMI pendant 50 à 60 du temps
• Inf sévères à BGN, C3G en monothérapie
• (CMI élevée, inoculum, état métabolique des
  bactéries, biofilm, variabilité Pk,
  Immunodépression)
• C circulante gt 4 à 8 X CMI pendant 100 du temps
• C résiduelle ? 4 à 8 X CMI 100 du temps (50
  interstitielle)

15
PK/PD en action.._______________________________
______

• ß-lactames que pouvez-vous réellement espérer
  (et faire)
• Je considère quun organisme dont la CMI est
  10 µg/ml est à la limite supérieur de ce que
  vous pouvez atteindre si vous utilisez une
  ß-lactame de façon optimale avec les schémas
  conventionnels (2 à 3 x /jour avec une dose
  totale de 4 à 6 g

Point critique  PK/PD  pour les ß-lactames 8
µg/ml
16
Comment obtenir cet objectif ?

• Perfusion continue à Conc 4 à 8 x CMI
• Fractionnement important des doses /4h
• Perfusion prolongée
• Antibiotique à demi-vie longue cetriaxone

17
Quand utiliser la perfusion continue de
ceftazidime ?

• Toute situation à risque déchec microbiologique,
  ou pharmacocinétique
• Bactéries de sensibilité réduite
• P. aeruginosa, entérobactéries du Gr 3
  (Serratia,Enterobacter,M.morganii, Providencia,
  Citrobacter).
• Terrain à risque Pk Pts de réa, infections
  sévères, inoculum lourd, matériel étranger,
  neutropéniques, Immunodéprimés

18
INTERET DE LA DOSE DE CHARGE
mg/l

• Atteindre plus rapidement le Css
• Réduire le délai pour CgtCMI
• Minimiser le risque de sous dosage si Vd
  augmentée
• Favoriser la rapidité de la diffusion
  extravasculaire

h
Perfusion 250 mg/h Bolus 2 g IV 2g perfusion
19
CEFTAZIDIME POSOLOGIE RECOMMANDEE

• Pour les patients à Vd augmenté et/ou infection
  sévère
• 2g bolus IV 85 mg/kg/h (6 g/24h) en perfusion
  continue
• Css 40 mg/L

Si résultats insuffisants dosage ATB
adaptation posologie
20
Perfusion prolongée de Pipéracilline-Tazobactam
dans les infections à P. aeruginosa

• Etude de cohorte de 194 pts avec infection à P.
  aeruginosa
• Deux périodes détude
• 2000-2002 3.375 iv pdt 30 min toutes les 4 à 6 h
• 2002-2004 3.375 g iv pdt 4h toutes les 8 h
• Analyse en fonction du score APACHE-II score de 2
  paramètres
• Mortalité
• Durée dhospitalisation après le diagnostic
  microbiologique

Lodise et al., CID 2007
21
Mortalité à 14 jours ()
P0.04
P0.5
Lodise et al., CID 2007
22
Durée de séjour (jours)
P0.02
P0.5
Lodise et al., CID 2007
23
Bactéricidie in vitro de la vancomycine
Stevens, CID, 2006
24
Pharmacodynamie de la vancomycine vs S. aureus
chez lanimal
Rybak, CID 2006
25
Paramètre prédictif de lactivité de la
vancomycine chez lhomme

• Infections à S. aureus incluant bactériémie et
  endocardite
• Pas de paramètre PK/PD identifié
• Pas de relation entre range de concentrations et
  succès
• Rybak et al., ICAAC 1997 Drew et al., ICAAC
  2004
• Pneumonie à S. aureus meti R
• 102 pts pas de relation entre ASC ou résiduelle
  et survie
• Jeffres et al, Chest, 2006
• 108 pts relation ASC/CMI gt 400 et succès
  clinique
• Moise-Broder et al., Clin Pharmacokinet 2004
• 35 pts relation ASC/CMI gt 345 et succès clinique
  (76 vs 22)
• Moise et al., Am J Health Syst Pharm, 2000
• NB 1 gr vanco iv ASC 200 donc ASC/CMI 400
  pour 1g x 2 et pour CMI1

26
Relation CMI à la vancomycine échec clinique
chez 87 patients ayant une infection à S. aureus
résistant à la méticilline
Adapté de Moise-Broder et al, CID 2004
27
Influence respective des concentrations de
vancomycine et de la CMI

• 95 patients avec infection à SDMR
• Age moyen 72.5 ans polypathologies
• 51 (54) avec CMI 2 µg/ml
• Objectif thérapeutique prédéfini concentration
  résiduelle libre de vancomycine gt 4 X CMI
• Etude respective de limpact de la CMI et des
  concentrations thérapeutique sur lévolution
  clinique

Hidayat et al., Arch Int Med, 2006
28
Influence respective des concentrations de
vancomycine et de la CMI

85
P0.02
62
Succès clinique
Hidayat et al., Arch Int Med, 2006
29
Influence respective des concentrations de
vancomycine et de la CMI

• Analyse multivariée 2 facteurs associés à
  évolution clinique défavorable
• APACHE II score élevé
• CMI 2 µg/ml (CA-SFM 2006 cc 4 µgml) .
• Pas la concentration résiduelle de vancomycine ...

Hidayat et al., Arch Int Med, 2006
30
Administration de la vancomycine continue ou
discontinue

• Randomisation de 160 patients de réanimation
  avec administration de vancomycine
• 119 patients avec SMR évaluables
• Vancomycine administrée
• Perfusion continue 15 mg/kg en bolus de 1 h
  puis 30 mg/kg/j
• objectif plateau 20-25 µg/ml
• Administration intermittente 15 mg/kg en 1 h
  toutes les 12 heures
• objectif résiduelle 10-15 µg/ml
• Wysocki et al., AAC, 2001

31
Administration de la vancomycine continue ou
discontinue résultats (1)

• Efficacité comparable (intermittente vs
  continue)
• Eradication à J5 48 vs 54
• Echecs à J10 26 vs 21
• Echecs fin de traitement 19 vs 21
• Décès liés à l infection 12 vs 10
• Wysocki et al., AAC, 2001

32
Administration de la vancomycine continue ou
discontinue résultats (2)

• Toxicité comparable
• Obtention plus rapide de lobjectif avec la
  perfusion continue (36 h vs 51 h, p 0.03)
• Variabilité inter-patients plus faible avec la
  perfusion continue
• Monitorage plus facile et moins coûteux
• Wysocki et al., AAC, 2001

33
Pharmacodynamie de la vancomycine quelle
résiduelle ?

• Activité surtout ASC-dépendante in vivo, évaluée
  par la résiduelle
• Concentrations résiduelles nécessaires
• Supérieures à la CMI (x 2-4)
• CMI90 1µg/ml (SENTRY, Jones CID 2006)
• Fixation protéique 50 Vm
• Diffusion extra-vasculaire 50
• Recommandation ATS gt 15 µg/ml en résiduelle,
  sans preuve .

Stevens, CID 2006 Kollef, CID 2007
34
Netilmicine
Bactéricidie concentration dépendante exemple
avec les aminoglycosides
9
Contrôle
1/4 x CMI
8
1/2 x CMI
7
6
Log10 unités formant colonies/mL
5
4
1 x CMI
2 x CMI
3
4 x CMI
8 x CMI
2
0
1
2
3
4
Heures
35
Règles doptimisation des traitements par
Aminoglycosides
Cmax/CMI
efficacité, prévention des résistances
Cmin prévention accumulation, donc toxicité
rénale Cmax/CMI gt10 AUICgt100 Optimisation du
schéma posologique Dose unique journalière
(efficacité accrue, toxicité réduite) R.
Garraffo Nov 1999
36
CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIE Administration
 once-day  des AG lors des infections à
Pyocyanique

• Bactéricidie C dépendant
• résistance adaptative
• risque élevé de sélection de mutants résistants
  
• Impose pic/CMI 8 à 10 x CMI
• Seule la dose unique permet cet objectif
• EPA sur Pyo
• Dose unique validée en clinique sur les
  bactériémies à Pyo
• 78 versus 41 d'échec avec une dose unique
  quotidienne d'amikacine
• pic 60 amikacine (valeur critique 8 mg/L) 25/30
  mg/kg
• Pic 30 Gentamicine tobramycine netilmicine
  (valeur critique 4 mg/L) 6/8 mg/kg
• Moindre toxicité rénale avec dose unique
  journalière

37
Place des nouvelles molécules
Activité pharmacodynamique des fluoroquinolones
vis-à-vis de S. pneumoniae
CMI 50/90 Dose mg Cmax mg/L Cmax/CMI AUC mg-h/L AUC/CMI T 1/2
Ciprofloxacine 1/l 750 3 3 40 40 6
Lévofloxacine 1/l 500 5,2 5,2 48 48 7,4
Moxifloxacine 0,12/0,25 400 3,2 27/13 35 292/146 9,6
Gemifloxacine 0,03/0,06 320 1,5 50/25 8,4 280/140 8
S1 Rgt2 Pic/CMI 12 AUC/CMIgt25-250 R
AUC/CMI gt 100
38
Fluoroquinolones ajuster la dose pour un CMI
donnée..

• Dosage journalier ASC CMI pour
• ASC24h/CMI125
• __________________________________________
• 400 17 0.125
• 800 34 0.25
• 1200 51 0.5
• __________________________________________
• sur base dune demi-vie normale et dun patient
  adulte de 60 kg

39
ASC24h/MIC 125 ET Pic/CMIgt10 comme paramètres
fixant la limite de sensibilité aux FQ

•  CMI crit . PK/PD (mg/L) NCCLS
• FQ Dose ASC/CMI pic/CMI Bkpt
• (mg/24h) (24h) (mg/L)
• _________________________________________________
• norfloxacine 800 0.1 0.2 4
• ciprofloxacine 500 0.1 0.2 1
• ofloxacine 400 0.2-0.4 0.3-0.4 2
• lévofloxacine 500 0.4 0.4-0.5 2
• moxifloxacine 400 0.4 0.4 2
• US prescrib. Inf. (adult of 60 kg) of NOROXIN
  , CIPRO , FLOXINO , LEVAQUIN , TEQUIN and
  AVELOX

40
Relation Cmax / CMI pour la ciprofloxacine dans
les bactériémies à P. aeruginosa
Probabilité de guérison gt90 si Pic/CMIgt
8 ou ASC/CMI gt 123
. Zelenitzky et al, JAC 2003
41
Probabilités datteindre les seuils cliniques en
fonction du régime thérapeutique et de la CMI
chez les patients ayant une infection à P.
aeruginosa
(gt 1800 mg)
Zelenistsky et al., AAC 2005
CA-SFM cc 1 µg/ml
42
Pharmacodynamie des fluoroquinolones conclusions

• Concentration et dose-dépendance
• Pic/CMI et ASC/CMI prédictifs de lactivité
• Valeurs seuils prédictives de lactivité in vivo
• Pic/CMI gt 12
• ASC/CMI 125 pour infections sévères de
  réanimation
• Impact majeur de toute élévation de la CMI sur la
  probabilité datteindre la cible.

43
(No Transcript)
44
PRINCIPAUX FACTEURS LIES A LISSUE THERAPEUTIQUE
Choix Posologique
Modalités d'administration
Prélèvements
Antibiotique Variabilité de la cinétique Associati
ons médicamenteuses Compliance
Infection Nature de la bactérie et
virulence Sensibilité aux antibiotiques Site et
gravité
Variable dans un même inoculum
Patient Terrain (Immunité) Evolution
physiopathologique
Dose faible Trop long Trop large Réévaluation J3
Susceptibilité génétique
Ecologie bactérienne
?Recherche dun paramètre prédictif universel de
lefficacité clinique
45
Prescription antibiotique et posologies - Etat
des lieux - (5)
VD des aminosides en réanimation chirurgicale
Cette demande est légitimée par les fortes
variabilités de VD observées
Moyenne 0.36 0.10 l/kg n 181 patients, 369
déterminations 66 genta. 95 tobra. 20
amika.
Volume de distribution (ml/kg)
DASTA, Crit. Care Med., 1988, 16 327-330
46
Chez le sujet de réanimation, leVD de l'Amikacine
est proportionnel au score de gravité

0,7
VD 0.02 AP II 0.14 (r 0.70 p lt 0.001)

.
.
0,6
.
.
.
.
0,5
.
.
.
.
.
.
.
0,4
.
Vd (l/kg)
.
.
.
0,3
.
.
.
.
.
.
0,2
IGS2 vs ODIN
0,1
0
0
4
8
12
16
20
24
Score APACHE II
MARIK, Anaesth. intens. Care, 1993
47
Prescription antibiotique et posologies - Etat
des lieux - (6) -
Variabilité cinétique de la pipéracilline chez le
patient de réanimation chirurgicale
n 11 patients, dont 6 polytraumatisés fonctions
hépatique et rénale normales Pipéracilline
(40-60 mg/kg - perf. 30 minutes) AG
AG 3.2 à 12.6 mg/kg/j (suivi thérapeutique) Cor
rélation Clcr / Urée urinaire Age
Albuminémie / Prot. totales Bilirubine /
ASAT
SHIKUMA, Crit. Care Med., 1990, 18 37-41
48
Prescription antibiotique et posologies - Etat
des lieux - (7) -
Variabilité cinétique de la pipéracilline chez le
patient de réanimation chirurgicale
VD
t1/2
m 0.37 l/kg vol.sain 0.20 à 0.25 l/kg
4
Nombre de patients
2
0.10
0.20
0.30
0.40
0.50
1.20
1.30
Vol. de distribution (l/kg)
de la variance de la variance 35
expliqué par albuminémie 40 expliqué par
Clcréat si lt 35 g/l alors VD 0.52 l/kg 30
expliqué par âge si gt 35 g/l alors VD 0.21
l/kg 16 expliqué par VD
Cl rénale (40 ), non rénale (60 ) corrélées à
bilirubine ( 1ers signes, de défaill. multi
viscérale ?)
SHIKUMA, Crit. care Med., 1990, 18 37-41
49
Expérience de l hématologie
(Dominique NAVAS et Gilles POTEL, Nantes)

• Ceftazidime - 2 g toutes les 8 h aminoside

• Objectif Cmin 5 x Ccrit 5 x 4 20 mg/l

• Résultat Cmin 0.5 - 39 mg/l (n 23)

- 24 sont ? 20 mg/l
- 0 sont ? 40 mg/l
NAVAS. D, Int. J Antimicrob Agents, 2006, 27
102-107
50
CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIE Résistance
adaptative et aminoside (effet 1er dose)

• Down régulation du transport AG/cible ribosomiale
  des bactéries survivantes aprés la 1er dose
  daminoside
• Conséquence CMI augmente
• Réduction de la vitesse de la bactéricidie et de
  lEPA
• Réversible après 24h
• Implique principalement Pyocyanique et E coli
• explique l'intérêt des doses fortes espacées
   once-day  pour contrebalancer l'effet

51
CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIE Effet inoculum

• Augmentation des CMI avec linoculum
• Observé à des concentrations de 5x107 bactéries
  en phase stationnaire
• Toutes les bêta-lactamines touchées sauf
  imipénème
• Justifie les 2 à 5 j dAG(non sensible à leffet
  inoculum) associé à la bêta-lactamine dans les
  premiers jours de traitement

52
CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIE Effet
post-antibiotique

• Maintien dune absence de recroissance
  bactérienne alors même que lAB nest plus ou
  quasiment plus dans le milieu in vitro ou est à
  une CltCMI in vivo intervalle entre les
  administrations

• Temps nécessaire à la bactérie pour réparer la
  cible par lAB touchée ou délai nécessaire à lAB
  pour quitter sa cible (temps de dissociation)
• betalactamines sur strepto/staphylo/pneumo
• aminosides, FQ, imipénème, céfepime sur BGN et
  Pyo
• flagyl
• Lien entre rapidité de la bactéricidie et lEPA
• EPA 1 à 4h, x 2 à 10 in vivo bactéries plus
  sensibles à leffet des polynucléaires
• EPA C et T dépendant degré dexposition à lAB
• pH acide, neutropénie, inoculum lourd diminue
  lEPA

53
Pharmacodynamie de la vancomycine

• Bactéricidie lente temps dépendante
• Objectif Pk/Pd C Résiduelle 25/30 mg/l AUIC
  gt 250
• Injections répétées (4/Jour) 750 mg x 4/j
• Perfusion continue pour atteindre concentrations
  de
• 25 à 35 mg/l (sérum)
• 4 à 7 mg/l (LCR)
• Durée pour Css 3 à 5 j
• Conclusion Dose de Charge (15 mg/kg IVSE 1h)
  puis 60 mg/kg/24h (Brinquin et col)

CMI
54
Ciprofloxacin in hospital-acquired pneumonia
Fluoroquinolones en clinique
24h-AUC MIC
100
80
lt125
60
Démonstration du rôle du rapport ASC24h/CMI
of patients with positive culture
40
125-250
20
gt250
0
15
0
10
5
Forrest et al., AAC, 1993
days