HEPATITE ALCOOLIQUE

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HEPATITE ALCOOLIQUE

• Cours de DES AIX EN PROVENCE
• le 8/10/2004
• V. Jean-Christophe Montpellier

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Introduction

• Atteintes hépatiques attribuées à l alcool
• stéatose macro-vésiculaire
• 80 consommateurs excessifs
• isolée 10 à 20 des cas
• stéatose microvésiculaire
• tableau aigue cholestatique réversible
• L hépatite alcoolique
• cirrhose alcoolique

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Définition

• L Hépatite alcoolique est une maladie
  inflammatoire nécrosante et fibrosante.
• Elle peut survenir sur un foie sain une
  stéatofibrose ou une cirrhose
• le diagnostic repose sur l histologie hépatique
• l évolution des formes graves est souvent
  mortelle

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Prévalence

• Sur les données de la PBH
• Varie de 0 53

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physiopathologie

• Mécanismes mal connus
• 1) Métabolisme de léthanol
• 2 ) Le stress oxydatif
• 3 ) le rôle des endotoxines
• 4 ) fibrose
• 5 ) prédispositions génétiques et cofacteurs
• 6 ) aptoptose hépatocytaire
• Journal of gastroenterology and hépatology (2003)

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Physiopathologie métabolisme de l éthanol

• Alcool métabolite préférentiel pour l hépatocyte
• déplace les autres substrats lorsquils sont
  présents
• but élimination de l alcool qui est très
  toxique
• altération propriétés physiques des membranes
  cellulaires
• altérations voies intracellulaires de
  transduction

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Physiopathologie métabolisme de l éthanol

• Deux voies d élimination
• oxydative
• non oxydative

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Physiopathologie métabolisme de léthanol voie
oxydative

• Voie oxydative
• 1er étape éthanol acétaldéhyde
• ADH alcool déshydrogénase
• isoensymes gastriques (gastroenterology 1996)
• hépatocytaire
• principale voie chez le sujet non alcoolique
• MEOS microsomal ethanol oxydizing system
• inclus plusieurs iso-enzymes du cytochrome P450
  dont le cytochrome P450 2E1 est le principal
  constituant
• Expression du CYP2E1 est augmentée en cas
  d intox OH chronique
• voie d oxydation principale en cas d intox OH
  chronique
• produit des particules doxygène réactives
• Catalase dont l activité in vivo est limitée par
  son cofacteur H2O2
• tous les produits de la voie oxydative peuvent
  induire des lésions hépatiques

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Physiopathologie métabolisme de léthanol

• Toxicité de l acétaldéhyde
• liaisons covalentes avec des protéines
• molécules retrouvées sur des sites des lésions
  hépatiques chez des sujets alcooliques
  (hepatology 1994 )
• dégradé par acétaldéhyde déshydrogénase (ALDH)
• polymorphisme génétique de ALDH peut conduire à
  l accumulation acétaldéhyde et promouvoir à la
  formation de lésions hépatiques
• déficit en ALDH2 décrit chez des japonais
  (hepatology 1991)

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Physiopathologie métabolisme de léthanol voie
non oxydative

• induit la formation dacides d éthyl éthers (
  FAEE )
• toxicité de ces FAEE peu connue et peu étudiée

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Physiopathologie stress oxydatif

• Les causes
• radicaux libres produits de loxydation de
  léthanol
• induction de cytochrome P450 par l alcool
  diminue lépuration dautres substances toxiques
• baisse du glutathion (surtout mitochondrial),du b
  carotène ,vitamine E chez l alcoolique

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Physiopathologiestress oxydatif

• Conséquences
• interactions avec les acides nucléiques
• interactions avec l ADN mitochondrial
• particulièrement susceptible
• déplétion en glutathion
• production de TNF alpha

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Physiopathologie endotoxines

• Lipopolysaccharide (LPS)
• présent sur la surface des BGN
• absorbées par le système porte
• circule lié LPS binding protéine
• activation de la cellule de Kupffer
• LPS BP CD14 présent sur cette cellule
• production de médiateurs pro inflammatoires dont
  TNF alpha
• autres médiateurs NO TxA2 IL6

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Physiopathologie endotoxines

• Chez l alcoolique
• augmentation de la perméabilité intestinale
• augmentation du passage du LPS
• données expérimentales
• surexpression de CD14
• mis en évidence chez les rats nourris avec de
  l alcool (gastroenterology 1998)
• Activation accru de la cellule de Kupffer

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Physiopathologiefibrose

• Activation des cellules stellaires (cellules de
  Ito) en myofibroblastes
• sécrètent TGF beta
• in vitro activation des cellules stellaires
• par l acétaldéhyde
• par les produits de la peroxydation des lipides
• par la diminution de l activité du glutathion

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Résumé physiopath
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Physiopathologie apoptose

• cellules apoptotiques mises en évidence dans HA
• nombre de cellules apoptotiques corrélé à la
  sévérité de l HA
• Natori et al J of Hepatol 2001

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Physiopathologie apoptose

• -

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Diagnostic

• clinique
• biologique
• différentiel
• Histologique
• De sévérité

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Diagnostic clinique

• Formes cliniques d hépatites alcooliques
• Asymptomatiques , pauci symptomatiques
• symptomatiques

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Diagnostic clinique

• Asymptomatiques ou pauci symptomatiques
• plus fréquentes que les formes majeures
• circonstance de diagnostic
• hospitalisation pour une complication de
  l intoxication chronique polynévrite , DT ,
  AVP
• examen systématique
• hépatomégalie
• perturbation du bilan hépatique

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Diagnostic clinique

• Hépatite alcoolique aigue
• SG fièvre sans infection évidente
• SF
• douleur hypochondre droit ,épigastre
• hépatomégalie dure ou ferme
• signes IHC ictère encéphalopathie
• voire ascite CVC sans cirrhose associée
• signes d intoxication alcoolique parotidose
  Dupuytren ,dénutrition ...
• Signes cliniques en rapport avec une cirrhose
  associée

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Diagnostic biologique

• Cytolyse Elévation des transaminases
• modérée 2 à 10 N
• 90 ASAT gt ALAT
• rapport ASAT / ALAT gt1
• peuvent être normales
• cholestase
• Phosphatases alcalines modérée
• franche élévation des GGT 20 à 40 N
• ictérique élévation de la bilirubine à
  prédominance conjuguée
• baisse du TP et facteur V

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Diagnostic biologique

• FNS
• hyperleucocytose à PNN importante (gt 20000) en
  absence d infection
• hypo albuminémie
• dénutrition
• insuffisance hépato-cellulaire
• négativité des prélèvements à visée
  bactériologique , virologiques

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Diagnostic formes particulières

• Cholestatique
• PBH thrombus biliaires abondants intra canal
  aires et hépatocytaires
• subaiguë sclérante et hyaline
• nécrose péri-centrolobulaire
• associée à un HTP précoce

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Diagnostic différentiel

• Hépatite
• virale
• médicamenteuse
• CHC sur cirrhose
• Angiocholite
• triade douleur fièvre ictère
• intérêt de l échographie voir echoendoscopie ou
  CPRE pour éliminer ce diagnostic
• urgences abdominales

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Diagnostic histologique

• Signes de souffrance hépatocytaire
• clarification
• ballonisation
• nécrose hyaline ou acidophile
• corps de Mallory
• inclusions intracytoplasmiques de globules
  hyalins éosinophiles
• très évocateurs de l origine alcoolique de
  l hépatite
• non pathognomonique (maladie de Wilson ,hépatite
  à l amiodarone..)
• non indispensables au diagnostic

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Diagnostic histologique

• Infiltrat inflammatoire de PNN au contact des
  lésions hépatocytaires
• fibrose siégeant autour des hépatocytes
• siège des lésions
• région péricentrolobulaire si HAA sur foie sain
• périphérie des nodules hépatocytaires lorsque
  l HAA se développe sur un foie cirrhotique

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Diagnostic histologique

• Lésions associées
• Stéatose
• Cirrhose , lHAA est plus souvent associée à une
  cirrhose quisolée
• mégamitochondries
• Autres hépatopathies
• VHC 35 à 40 buveurs excessifs

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Diagnostic histologique

• Corps de mallory ballonisation
• Fibrose perivenulaire

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Diagnostic de sévérité

• MDF Maddrey Discriminent Fonction
• 4.6X (TQp-TQt)Bili/17
• MDF gt32 désigne un groupe de malades dont le
  risque de DC est de 50 à un mois
• MELD Mayo End stage Liver disease
• 3.8xLn(bili)11.2XLn(INR)9.6xLn(créat) gt 11
• Aussi spécifique mais plus sensible MDF
• étudie INR et la créat
• Bili gt 8mg ascite ( le plus sensible le plus
  spécifique
• BMC gastroenterology2002

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Évolution pronostic

• globale
• 15 de DC à 1 mois
• 39 de DC à 1 an
• HAA sévère 50 DC à un mois

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Évolution pronostic

• Causes de DC
• Hépatiques hémorragie ,encéphalopathie
• Extra hépatique infections
• Rôle de labstinence
• Facteur majeur dinfluence pour la survie
• HA non abstinent 38 progressent en cirrhose
  dans un délai de 18 mois (Prog liver dis 1972)
• Bénéfice moins évident en cas cirrhose constitué
• Pronostic plus péjoratif chez les femmes

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Évolution pronostic

• Histologique (Galambos gastroenterology 1972)
• 16 patients biopsies itératives
• Pas damélioration en 4-5 semaines
• 5 non abstinents
• 2/5 cirrhose à 18 mois
• 3/5 HAA persistantes
• 11 abstinents
• Amélioration progressive des lésions
• Persistance de lésion à un an 6/11
• 2/11 ont développé une cirrhose

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Traitement

• Le traitement des formes mineures et modérées
  pas de traitement spécifique
• Le traitement des formes sévères justifient un
  traitement spécifique

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Traitement prise en charge commune

• Arrêt de lintoxication alcoolique
• Prévention des complications du sevrage
• Bilan de la toxicité digestive et extra digestive
  de lintoxication chronique
• Surveillance
• GGT ½ normalisation en quelques semaines
• VGM normalisation en quelques mois

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Traitements spécifiques

• Corticoïdes
• Soutient nutritionnel
• Pentoxyfilline TRENDAL
• Infliximab REMICADE
• Etanercept ENBERL
• Autres traitements
• Transplantation hépatique

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Traitement spécifique corticoïdes

• Intérêt thérapeutique
• Effet anti inflammatoire et anti fibrosant
• Diminue taux sanguin ICAM-1 impliqué dans le
  chimiotactisme hépatique des PN
• Augmente la production dalbumine

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Traitement spécifique corticoïdes

• Contre verse
• 13 essais randomisés 4 positifs en faveur de la
  corticothérapie
• 4 méta analyses 3 positives 1 négative
• Recommandations actuelles
• Prednisolone 40 mg/j pendant un mois
• HAA sévère MDF gt 32
• HAA avec encéphalopathie
• Critères de bonne réponse
• pas hémorragie digestive ou dinsuffisance rénale
  à ladmission
• Infiltrat PNN important ,PNN sanguin élevés
• Patient jeune

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Traitement spécifique assistance nutritionnelle

• Intérêt thérapeutique
• Correction des carences
• Renforce la perméabilité aux endotoxines
• Gastroenterology mars 2001Foody et al.
• 2 groupes HAA sévère
• Nutrition entérale par SNG
• Nutrition orale stimulée corticothérapie
• Pas de différence entre les deux groupes
• Plus de complications précoces post
  thérapeutiques avec le groupe cortisoné
• Association corticoïde assistance
  nutritionnelle
• Meilleure tolérance de la corticothérapie

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Traitement spécifique assistance nutritionnelle

• Modalités
• 30 Kcal/kg/j
• 1 gr/kg/j protéine
• Voie
• orale ou entérale
• Parentérale avec réserve risque infectieux

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Traitement spécifique Pentoxyfylline (TRENDAL)

• Inhibiteur phosphodiestérases
• Diminue la viscosité sanguine
• 400mg x 3 / j
• Inhibition TNF alpha
• directe (diminue la transcription ARNm)
• Indirect (diminue production cytokynes
  il-8,il-6..)

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Traitement spécifique Pentoxyfylline

• Données expérimentales
• Avriviadis et al. Gastroenterology 2000
• HAA sévère
• PTX vs placebo
• Augmentation survie grp PTX
• Moins de Sd hépatorénal
• Puis
• PTX corticoïdes vs corticoïdes placebo
• Réduction de mortalité
• Réduction incidence syndrome hépatorénal

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Traitement spécifique anti TNF alpha infliximab

• Etudes préliminaires
• Tilg et al.N. J hepatol 2003
• Sphar et al N.Eng.J.Med2000
• En faveur dun bénéfice de lanticorps ( baisse
  MDF , IL6IL8)
• Mais lessai multicentrique Français interrompu
  par AFSSAPS (octobre 2002)
• Problème exclusion dans les essais préliminaires
  des formes très sévères
• Utilisation de forte dose infliximab dans lessai
  multicentrique
• Baisse de limmunité infections opportunistes
• Publication hépatology 2004

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Traitement spécifique Etanercept ENBERL

• Récepteur soluble TNF alpha
• Étude pilote Am J of Gastroenterology fev2004
  Narayanan et al
• Baisse taux IL6
• Peut être moins de complications infectieuses

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Autres traitements

• Vitamine E (Mezey J of Hépatology jan04)
• Pas damélioration des test hépatiques dans les
  formes modérées
• Colchicine
• Naméliore pas la survie ,les DC liés au foie et
  risque deffets secondaires non indiqués dans
  lhépatite alcoolique
• PTU non recommandé
• Insuline glucagon non recommandé

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Traitement spécifique transplantation hépatique

• A 2 ans pas de différence statistiquement
  significative pour les sujets traités ou non par
  corticoïdes pour un HAA sévère
• Le pronostic de ces patients est le même que
  celui des cirrhoses alcooliques
• Abstinence de six mois est communément admise

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Conclusion

• LHépatite alcoolique
• Fréquente
• Rarement isolée
• Hétérogène dans sa gravité
• Les formes graves ont un mauvais pronostic à
  court terme
• Larrêt de lintoxication est la mesure clef
• Les corticoïdes font partie du traitement des
  formes sévères
• Les nouvelles thérapeutiques immunologiques
  trouveront leur place dans la prise en charge

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• FIN