Sнndrome nefrуtica

1
Síndrome nefrótica

• Lívia Fernandes - Interna
• Serviço de Nefrologia - HGF

2
Síndrome nefrótica

• Conjunto de sinais, sintomas e achados
  laboratoriais secundários à proteinúria maciça
• Proteinúria gt 3,5g/dia (adultos)
• gt 50mg/kg/dia (crianças)
• Hipoproteinemia
• Edema
• Hiperlipidemia/lipidúria

3
Proteinúria

• Glomerular x Tubular x Transbordamento
• Seletiva
• Perda da carga eletrostática negativa da MBG
• Sem alterações estruturais
• Não-seletiva
• Perda dos podócitos e dos diafragmas em fenda
• Presença de alterações estruturais fendas de
  filtração

4
Hipoproteinemia
5
Hipoalbuminemia

• Agravada por
• Aumento do catabolismo renal
• Síntese hepática inadequada

6
Edema

• Pressão oncótica x pressão hidrostática
• Teoria do underfilling
• Teoria do overflow

7
Edema
8
Hiperlipidemia

• LDL
• Aumento da síntese hepática de proteínas
• Aumento da perda urinária de proteínas
  reguladoras do metabolismo lipídico
• Aterogênese acelerada
• Estatinas?

9
Complicações

• Hipercoagulabilidade
• Aterogênese acelerada
• Infecções

10
Hipercoagulabilidade

• Fatores
• Perda de anti-trombina III
• Hiperfibrinogenemia
• Alteração dos níveis/atividade das proteínas C e
  S
• Maior agregação plaquetária
• Comprometimento da fibrinólise

11
Hipercoagulabilidade

• Trombose venosa/arterial periférica
• Embolia pulmonar
• Trombose de veia renal
• Glomerulopatia membranosa
• Glomerulopatia membranoproliferativa
• Amiloidose

12
TVR

• Crônica assintomática
• Manifestações clínicas
• Dor súbita nos flancos ou virilha
• Varicocele à esquerda
• Hematúria macroscópica
• Mudanças no padrão de proteinúria
• Redução inexplicada do débito urinário
• Assimetria de tamanho/função dos rins

13
TVR/TVP

• Tratamento
• Anticoagulação a longo prazo
• Heparina (doses acima das convencionais)
• Heparina BPM
• Anticoagulação oral a partir do 3º dia
• Meta TTPa 2-2,5

14
Infecções

• Queda dos níveis de IgG
• Redução da capacidade de opsonização
• Suscetibilidade a infecções por bactérias
  encapsuladas
• S. pneumoniae
• H. influenzae
• Salmonella sp.

15
Tratamento

• Tratamento específico da entidade morfológica e
  da doença causal
• Controle da proteinúria
• iECA Reduz a PFG e evita a GEFS mediada
  hemodinamicamente
• Complicações nefróticas

16
Síndrome nefrótica

• Glomeruloesclerose diabética
• Amiloidose
• Doença por lesão mínima
• Glomeruloesclerose focal e segmentar
• Glomerulopatia membranosa
• Glomerulonefrite membranoproliferativa
• Glomerulonefrite proliferativa mesangial

17
Doenças renais primárias que se manifestam com
Síndrome Nefrótica
18
Introdução

• Diagnóstico de exclusão
• Principais causas de síndrome nefrótica
  secundária a doenças sistêmicas DM e amiloidose
• Classificação histopatológica através da análise
  por MO, ME e MIF

19
Doença por lesão mínima

• 80 das síndromes nefróticas em crianças
• 20 das síndromes nefróticas em adultos
• Antiga nefrose lipóide
• MO
• Ausência de alterações morfológicas glomerulares
• Acúmulo de lipídios nas células dos túbulos
  proximais

20
Etiopatogenia

• Origem auto-imune
• Resposta à corticoterapia
• Alterações nos linfócitos circulantes
• Recidiva associada a infecções virais
• Perda da carga negativa glomerular
• Linfocina de carga neutralizando a carga
  negativa da MBG?

21
Histopatologia

• Pobreza de achados à MO
• Discreta hipercelularidade mesangial
• Hipertrofia dos podócitos
• Gotículas de lipídios nas células dos TP
• ME
• Fusão e apagamento dos processos podocitários
• Pouca esclerose focal e segmentar
• Alguma proliferação mesangial

22
Histopatologia

• MIF
• Ausência de depósitos de Ig/complemento
• Alterações comuns a todas as síndromes de
  proteinúria intensa
• Diagnóstico anatomopatológico de exclusão

23
ME fusão dos podócitos
24
Quadro clínico

• Predomina em crianças de até 10 anos
• Síndrome nefrótica franca
• Ausência de HAS e hematúria
• Precedida por infecção viral ou respiratória
• Associação a asma e eczema
• Períodos de remissão espontânea
• TVR rara

25
Quadro clínico

• Instabilidade hemodinâmica com choque
  hipovolêmico, precipitado por diarréia, sepse,
  uso de diuréticos ou drenagem excessiva de
  líquido ascítico
• Dor abdominal febre vômitos ? investigar PBE
• Pesquisar condições que se associam à DLM

26
Condições associadas a DLM

• Idiopática
• Linfoma de Hodgkin
• Drogas AINEs, ampicilina, rifampicina,
  interferon ?, sais de ouro, D-penicilamina
• HIV
• Neoplasias sólidas

27
Quadro laboratorial

• Função renal preservada
• Proteinúria nefrótica seletiva
• Albumina sérica lt 2g/dl
• SU inocente
• Hematúria microscópica - 20
• Sem consumo de complemento
• ?IgG e ?IgM

28
Curso clínico

• Favorável
• 5 das crianças evoluem para DRT
• Alternância de períodos de remissão e recidiva,
  desencadeada por infecção viral
• Resposta dramática aos corticóides
• 80 remissão completa

29
Tratamento

• Predinisona 1-2mg/kg/dia por 4-6 semanas
• Predinisona 0,7-1mg/kg/dia 4-6 semanas
• Interromper com melhora da proteinúria
• 50 - forma recidivante freqüente
• Ciclofosfamida 2mg/kg/dia
• Ciclosporina 4-5 mg/kg/dia
• Clorambucil 0,2mg/kg/dia
• Levamisol 2,5mg/kg em dias alternados por 6-12
  meses

30
GEFS

• Lesão glomerular caracterizada por esclerose e
  colapso capilar em parte dos glomérulos e em
  parte das alças de cada glomérulo afetado
• Entidade isolada ou espectro de DLM?
• 10-15 das síndromes nefróticas em crianças e
  15-20 em adultos
• GEFSi
• 25-35 anos
• Negros (principal causa de síndrome nefrótica
  não-diabética)

31
Histopatologia - GEFSi

• Esclerose glomerular deposição de material
  homogêneo não-fibrilar com a mesma composição da
  MBG e da matriz
• Colapso de capilares glomerulares em meio ao
  material hialino
• Início regiões adjacentes ao túbulo contorcido
  proximal dos glomérulos justamedulares
• Depósitos de IgM e C3 nas áreas de esclerose

32
Histopatologia - GEFSi

• ME
• Tumefação e descolamento dos podócitos da MBG
• Fusão dos processos podocitários nas regiões não
  acometidas pela esclerose
• Transição para células espumosas, degeneração
  celular e necrose
• Variação da normalidade esclerose glomerular
  focal global sem atrofia tubular
• Biópsia percutânea falso -

33
Colapso glomerular parcial
34
Etiologia - GEFSi

• Origem não-imune
• Lesões túbulo-intersticiais antecedem as
  glomerulares
• Outros
• Hiperplasia de células epiteliais
• Hiperfluxo glomerular
• Lesão endotelial do capilar glomerular com adesão
  plaquetária e formação de microtrombos

35
Patogenia GEFS 2ª

• Seqüela direta de doença glomerular necrosante
• LES, vasculites sistêmicas, nefropatia por IgA
• Vasodilatação renal com hiperfluxo glomerular
• Nefropatia diabética, anemia falciforme
• Sobrecarga de glomérulos remanescentes
• HAS, nefropatia por refluxo, pós-nefrectomia

36
GEFS 2ª

• Origem não-estabelecida
• Uso de heroína
• Neoplasias
• HIV glomeruloesclerose focal colapsante

37
Quadro clínico e laboratorial

• GEFSi
• 67 proteinúria nefrótica aguda
• 33 proteinúria sub-nefrótica HAS piúria
  hematúria microscópica disfunção renal leve
• Ausência de edema e hipoalbuminemia importantes
• Complemento sérico normal
• Redução dos níveis séricos de IgG
• GEFS 2ª proteinúria não-nefrótica insidiosa
• Proteinúria não-seletiva

38
Curso clínico

• 25 remitem com corticoterapia
• 15 recidivam e evoluem para IRC precocemente
• 60 não respondem aos corticóides, persistem com
  proteinúria e queda progressiva da TFG, evoluindo
  para DRC

39
Tratamento

• Corticoterapia a longo prazo
• 20-30 de remissão
• Ciclofosfamida 2mg/kg/dia - 12 semanas
• Ciclosporina 0,5mg/kg/dia
• Contra-indicações HAS, IR, lesão
  túbulo-intersticial
• Redução da proteinúria
• iECA

40
GEFS e transplante renal

• 20-40 recidivam maioria no 1º mês
• 15 perda do enxerto
• 80 de recidiva após 1ª perda de enxerto
• Fatores predisponentes
• Idade lt 15 anos
• Rápida progressão para IR
• Proliferação mesangial nos rins primitivos

41
GN proliferativa mesangial

• 10 das síndromes nefróticas idiopáticas
• Proliferação celular do mesângio
• Idiopática ou secundária
• LES, crioglobulinemia essencial, vasculites,
  endocardite infecciosa, HIV, esquistossomose

42
Patogenia

• Pouco conhecida
• Aumento difuso da celularidade glomerular
• Proliferação de células mesangiais e endoteliais
• Infiltração de monócitos
• Deposição inicial de IgG e C3
• Comprometimento glomerular uniforme
• Doença de Berger GNPM por deposição de IgA

43
Quadro clínico e laboratorial

• Maior causa de proteinúria isolada
• Síndrome nefrótica insidiosa
• Proteinúria maciça
• Hematúria macroscópica recorrente
• Função renal preservada
• Complemento sérico normal

44
Curso clínico e tratamento

• Heterogeneidade diagnóstica ? prognóstico
  variável
• Pode evoluir para DRT quando há GEFS associada ou
  proteinúria nefrótica persistente
• Corticoterapia

45
Glomerulopatia membranosa

• Principal causa de síndrome nefrótica em adultos
• Rara em crianças
• Aparente predomínio entre brancos
• 60-70 sexo masculino
• 45-50 anos

46
Glomerulopatia membranosa

• Idiopática
• Secundária (1/3)
• Infecções hepatite B ou C, esquistossomose,
  malária, hanseníase, sífilis, filariose,
  hidatidose
• Neoplasias carcinomas de mama, pulmão, cólon,
  estômago
• Medicações fenoprofeno, D-penicilamina,
  captopril, sais de ouro
• Colagenoses LES

47
Etiopatogenia

• Formação de imunocomplexos in situ
• Anticorpos contra antígenos presentes nas células
  epiteliais viscerais
• Anticorpos contra proteínas estranhas ligadas à
  MBG

48
Histologia

• Comprometimento glomerular uniforme sem
  hipercelularidade
• MO
• Espessamento difuso da MBG
• Estádio I MBG normal
• Estádio II espículas na MBG com aspecto de pente
• Estádio III MBG com aspecto de corrente
• Estádio IV espessamento global da MBG

49
Histologia - MO
50
Histopatologia

• ME depósitos eletrondensos subepiteliais ou
  intramembranosos, com apagamento dos processos
  podocitários
• MIF depósitos imunes de IgG e C3 ao longo da
  superfície subepitelial de todas as alças
  capilares glomerulares, com aspecto finamente
  granular

51
Histologia ME e MIF
52
Manifestações clínicas

• Forma assintomática proteinúria isolada
• Síndrome nefrótica insidiosa 20-30
• Complicações trombose da veia renal e
  superposição de nefrite por anti-MBG
• Proteinúria não-seletiva
• Hematúria microscópica 30
• Complemento sérico normal
• Creatinina normal

53
Diagnóstico

• Biópsia renal
• Triagem para condições associadas a GM
• FAN
• VDRL
• Complemento sérico
• HBsAg
• Anti-DNA
• FR

54
Curso clínico

• 25 remissão espontânea total em 5 anos
• 25 remissão parcial espontânea
• 50 evoluem para IRC em 15 anos
• Complicação TVR ? embolia pulmonar
• Fatores de pior prognóstico
• Sexo masculino, idade avançada, síndrome
  nefrótica persistente, HAS, ? TFG ao diagnóstico,
  lesão túbulo-intersticial à biópsia

55
Tratamento

• Tratamento sintomático
• Tratamento específico
• Metilprednisolona IV ciclofosfamida por 6-12
  meses
• Síndrome nefrótica sintomática grave
• Falência renal progressiva

56
GN membranosa e Tx renal

• 20 de recidiva
• 10 meses após o transplante
• Perda do enxerto rara
• 1-2 GN de novo
• gt 70 - síndrome nefrótica
• 30-40 perdem enxerto

57
GN membranoproliferativa

• 70 lt 30 anos
• 52-58 sexo feminino

58
GN membranoproliferativa

• Aumento da celularidade mesangial entre as alças
  capilares e o epitélio visceral
• Idiopática
• Infecciosa
• Hepatite C, malária, esquistossomose, HIV,
  abscesso visceral, endocardite infecciosa
• Neoplasia leucemia linfocítica crônica
• Colagenoses LES (nefrite lúpica tipo IV)

59
Histologia - MO

• GNMP I e II
• Hipercelularidade glomerular
• Proliferação da matriz e células mesangiais
• Duplicação da MBG (rara no tipo II)
• Depósitos imunes subendoteliais
• Endotélio forma nova MBG
• Tecido mesangial se interpõe para fagocitar
  depósitos imunes
• Crescentes circunferenciais (GNMP II)
• Tipo III GNMP I nefropatia membranosa

60
Histologia - MO
61
Histologia - ME

• GNMP I
• Prolongamento da célula mesangial, citoplasma de
  célula endotelial e depósitos elétron-densos
  subendoteliais
• Ruptura e replicação da lâmina densa
• Depósitos subepiteliais e espículas na MBG
• GNMP II
• Deposição linear intramembranosa de substância de
  maior densidade que a MBG

62
Histologia - ME
63
Histologia - MIF

• Tipo I
• Depósitos subendoteliais de C3, IgG e IgM
• Tipo II
• Depósitos eletrodensos dentro da MBG com pouca ou
  nenhuma Ig
• Deposição de complemento (C3) em 100
• Mesângio, deposição granular
• MBG, deposição linear, granular, rugosa, nodular

64
Patogenia

• GNMP I doença por imunocomplexos
• GNMP II doença auto-imune?
• Fator nefrítico C3 IgG anti-C3 convertase

65
Quadro clínico

• 50 síndrome nefrótica
• 50 proteinúria isolada microhematúria
• 15-20 síndrome nefrítica (GNMP II)
• gt 50 história recente de infecção respiratória
• Ao diagnóstico
• 50 redução da TFG e 30 HAS
• Alta associação à TVR
• Hipocomplementemia gt 8 semanas

66
Quadro clínico

• Ao diagnóstico
• 40-60 ? TFG
• 10-25 ClCr lt 40 ml/min ou Cr gt 5 mg/dl
• Sinais de mau prognóstico
• Síndrome nefrótica
• HAS
• Insuficiência renal
• Presença de crescentes
• Lesão túbulo-intersticial

67
Diagnóstico diferencial

• GNPE com proteinúria nefrótica
• Consome complemento lt 8 semanas
• Precipitada por infecção estreptocócica
• Mesmo período de incubação

68
Curso clínico

• Maioria - ? progressiva da função renal
• 1/3 remissão parcial e transitória
• 2-10 - remissão completa

69
Tratamento

• GNMP I
• 70-85 sem redução importante da função renal
• GNMP II
• Curso variável
• Tratamento ineficaz
• Corticoterapia controversa
• HAS ? iECA

70
GNMP e transplante renal

• Recidiva
• 20-30 tipo I
• 70-100 tipo II
• Diagnóstico
• 10-30 meses após Tx tipo I
• imediato tipo II
• Fatores preditores de recorrência
• Rápida progressão para IR
• Extensos crescentes nos rins primitivos

71
Glomerulopatia fibrilar imunotactóide

• 1 das biópsias renais
• Etiologia indefinida
• Quase 100 proteinúria
• gt 50 síndrome nefrótica
• Maioria hematúria, HAS e IR

72
Histologia

• MO
• Expansão mesangial
• Espessamento da MBG com material PAS
• GN proliferativa com crescentes
• ME
• Feixes de microfibrilas e microtúbulos dispostos
  aleatoriamente (GP fibrilar) ou organizados (GP
  imunotactóide)

73
Curso clínico e tratamento

• Maior incidência de neoplasias malignas
  linfoproliferativas na variante imunotactóide
• Sem tratamento comprovado
• Pode evoluir para DRT em 1-10 anos

74
Resumo