1.Genel Cerrahi Klinigi Sefi

1
Dr.Ercüment TARCAN

• 1.Genel Cerrahi Klinigi Sefi

Saglik Slaytlari Indir
http//hastaneciyiz.blogspot.com
2
Kanser biyolojisi ve Tümör markerlari
3 Aralik 2008
3
KANSER NEDIR?

• Bir hücre veya hücre grubunun iç ve dis etkenler
  nedeniyle olusan mutasyonlar sonucu, kontrol disi
  çogalmayla diger dokularin aleyhine bir büyüme
  sergilemesi ve kan,lenf ya da vücut bosluklari
  yoluyla primer lokalizasyonu disindaki yerlere
  siçrayarak oralarda da büyümeye devam etmesi ve
  yasami tehdit etmesi olgusudur.

4
(No Transcript)
5

• Yani Kanser diyebilmek için
• Hücrelerin normal disi bir çogalma göstermesi
• Bu yolla bir kitle olusturmasi ve
• Uzak yerlere yayilma potansiyelinde olmasi
  gereklidir

6
HÜCRE SIKLUSU

• Temel olarak hücre siklusu, hücre büyümesi ve
  proliferasyonu programidir ve 4 temel fazdan
  olusur G1 (ve G0), S, G2, ve M.

7
G1 fazi

• Gen ekspresyonu ve protein senteziyle
  karakterizedir.  Bu faz, hücre siklusunun primer
  olarak mitojenler(sitokinler,büyüme
  faktörleri,hormonlar vs.) ve adezyon gibi hücre
  disi stimuluslar tarafindan regüle edilen tek
  kismidir.
• Bu faz hücrenin büyümesini ve DNA sentezi için
  gereken proteinleri olusturmasini saglar.
• Bunun önemi hücrenin bir sonraki faz olan S
  (sentez) fazina geçmeye hazir hale gelmesidir.

8
S fazi

• Hücre DNA yi replike ederek iki tam set DNA
  sahibi olur ki bu da hücrenin iki yeni hücreye
  ayrilabilmesini saglar, fakat bunu yapabilmek
  için önce G2 fazina geçmek zorundadir.

9
G2 fazi

• Hücre büyümeye ve protein sentezlemeye devam
  eder. Iki hücre için gereken protein miktarina
  ulastiktan sonra hücre 4. ve son faz olan M
  (mitoz) fazina girer.

10
M fazi

• Sitokinesis adi verilen bir bölünmeyle iki
  hücreye ayrilir. Siklus tamamlandiktan sonra
  hücre G1 e girerek siklusu yeniden baslatabilir
  ya da G0 fazina girerek sessiz kalabilir.

11
GAZ ve FREN PEDALLARI

• Hücre proliferasyonunu hizlandiran ve yavaslatan-
  hatta durduran faktörlerdir.
• Hizlandiranlar arasinda büyüme faktörleri,
  siklinler ve CDK(siklin dependent kinazlar)
  sayilabilir.
• Yavaslatici ve durdurucu olanlar ise tümör
  supresor genler ve CDK inhibitörleridir.

12
Fren Pedali saglam degilse!......

• Hücre proliferasyonunu yavaslatan veya durduran
  faktörlerin zarar görmesi halinde kontrolsuz
  hücre çogalmasi (KANSER) kaçinilmazdir.
• Simdi bu küçücük bilgisayarin içindeki fren
  pedallarina göz gezdirelim.
• Bunlarin baslicalari
• Rb,
• P53,
• Integrinlerdir.

13

• Rb yolu
• Büyüme faktörlerinin
• Reseptör tirozin kinaza
• Baglanmasiyla
• Intrasellüler uçlari aktif
• hale geçer.

• Bu uçlara baglanan
• proteinlerin baslattigi
• Sinyal patikalari ile
• Nükleus içindeki Cyclin
• genleri aktive olur. Cyclinler
• CDKlari, CDKlar da
• Önemli bir tümör supresor
• gen olan Rb yi aktive eder.

14
Rb yolu

• Rb histon baglarini parçalayan.
• Enzimleri baglayip DNAnin.
• Replikasyonuna engel olur.

15
Rb yolunun Hücre proliferasyonu üzerine etkisi

• Rb geninde mutasyon olur veya fonksiyon disi
  kalirsa, hücre siklusundaki R noktasi üzerindeki
  kontrol ortadan kalkacaktir.
• Buna yol açan diger mutasyonlar arasinda Cyclin D
  ekspresyonunda artis ve Ras onkogeninin yapisal
  olarak devamli aktif olmasi sayilabilir.
• Yani Rb önemli bir tümör supresör gendir ve
  kanserlerde raslanan mutasyonlar arasinda
  siklikta üçüncü siradadir.

16
P53 geni

• Hücre siklusunu regüle eden diger bir kritik
  gendir.
• Kanserde en sik bozulan gendir.
• Hücre siklusunun durmasini veya apoptozisi
  saglayan mekanizmalari harekete geçirir.
• Yani sonuç olarak p53, birseylerin yanlis
  gittigini tanimladiktan sonra hücreye,
• Çogalmayi durdur veya,
• Kendini yok et komutunu verir.

17
P53 geninin çalisma sekli

• Bu gen üzerinde negatif feedback etkisi olan
  sinyal proteinlerinin basinda MDm-2 gelir. Mdm-2
  önceki zincirden hatirlayacaginiz CDK lar
  tarafindan olusumu hizlandirilan bir sinyal
  proteinidir.
• Miktari arttikça p53 ün frenleme etkisi azalir.
  Eger p53ün MDm-2 baglama yetenegi azalirsa, bu
  da p53ün fren etkisini azaltir.

18
Bir örnek verelim

• Mutajen radyasyon ATM ve DNA-pk gibi kinazlari
  aktive eder ki bunlar p53ün kritik resin
  rezidüleri olan MDm-2 baglayan ucunu fosforile
  eder. Bu durumda p53, MDm-2 tarafindan
  durdurulamayacagi için etkisi artar ve hücreye
  mitozu durdur veya kendini yok et komutu verir.
• Böylece radyasyon tarafindan mutasyona ugrayan
  hücre çogalma yetenegini kaybederek yok olur.

19
Bir diger yol

• Ras ve Myc gibi mutant oncogenlerin p19ARF adi
  verilen ve nisbeten yeni bulunmus bir tümör
  supresör proteinin olusumunu hizlandirmasidir ki
  bunun da p53 üzerinde pozitif feed-back etkisi
  vardir.

P53 aktivasyonunun iki yolu
20
3.Fren INTEGRINLER

• Hücreler ECM (ekstrasellüler matrix) adi verilen
  ve fibronektin, vitronektin, laminin, kollagen
  gibi birçok proteinlerden olusan bir karisimla
  birbirlerine baglidir.
• Bu proteinlere integrinler adi verilir.

• Integrinler, hücre membranindaki 22 degisik
  kimyasal yapida olabilen integrin reseptörlerine
  baglanirlar.
• Integrin reseptörlerinin tirozin kinaz
  reseptörlerinden farki, bunlardaki baglanmanin
  irreverzibl ve insolubl olmasidir.

21
INTEGRINLER

• Alfa ve beta zincirlerinden olusan integrin
  reseptörleri, dis uçlari ile ECM proteinlerine
  baglanirken iç uçlari ile de sitoplazma
  proteinlerine baglanirlar.
• Bu sekilde olusan büyük protein yumagi, fokal
  adezyon olarak anilir ve hücreleri birbirine
  baglar.

22
INTEGRINLER

• Iki hücreyi birbirine baglayan bu alfa ve beta
  zincirleri hücreler arasinda iyonlarin ve G
  proteini adi verilen küçük moleküllü sinyal
  elemanlarinin geçisine izin veren yollar
  olustururlar.
• Bu yollara CONNEXON ya da GAP junction adi
  verilir.

23
INTEGRINLER

• Nükleusla haberlesebilmek için cdc42 ve GAP
  proteinlerini kullanirlar.
• Yani hücre içinden su mesajlardan birini nükleusa
  iletirler.

1.Yandaki hücrelerle çok sikisik durumdayiz.
Zarin neredeyse tamami integrinlerle kapli.
Çogalmayi durdur.
2.Yandaki hücrelerle mesafe iyi. Çogalmak için
yeterli mesafe var. Mitoz devam etsin.
Moleküler biyolojik mekanizmalar bu kadar iyi
bilinmezden önce de bu olay biliniyor ve KONTAKT
INHIBISYONolarak adlandiriliyordu.
24
Önemli nokta!!!

• Rb patikasinda gösterdigimiz Ras onkogeni, ayni
  zamanda integrin patikasinda da görev yapiyor.
• Yani mitojenler ve integrinler hücre
  proliferasyonu regülasyonunda birlikte çalisirlar.

25
APOPTOZIS

• Apoptozis programli hücre ölümüdür. Hücre ölümü
  anlamina gelen necrosis ayni olayi tanimlamak
  için kullanilamaz. Çünkü
• Nekroz dis etkenlerle hücrenin ölmesidir, halbuki
  apoptozis hücrenin kendi karari ile ölmesidir.
  Yani bir çesit intihardir.
• Nekroz inflamasyona yol açarken, apoptoziste
  inflamasyon görülmez.
• Öyle bir toplum düsünün ki bazi bireyler toplumun
  menfaati için kendilerini feda ediyorlar. Bundan
  daha mükemmel bir suur düsünebilirmiyiz? Iste bu
  suur kayboldugu zaman hatali hücreler çogalmaya
  devam edip toplumun tamaminin yokolmasina sebep
  oluyorlar.

26
Vücudun geri kalanini zarardan kurtarabilmek için
birden fazla hücre ayni anda apoptozise
gidebilir. Kalintilar Makrofajlarca temizlenir.
27
APOPTOZIS

• Birçok sinyal patikasi apoptozise gidiste rol
  oynar.
• Bu patikalar kesisip, birbirinin etkisini
  artirabilirler.
• Bunlarin baslicalari.
• TNF-TNFR-Nfkb ve.
• Fass-Fadd-Procaspase.
• Granzyme-B-Procaspase yollaridir.

28
APOPTOZIS

• Sonuç olarak bu sinyal patikalari iki yere
  ulasir.
• Hücre nükleusuna ulastigi anda DNA parçalanmaya
  baslar.
• Mitokondrilere ulastiginda ise sitoplazma
  proteinleri ve bagli olduklari membran bölümleri
  parçalanir.

29
Tümör Immünolojisi

• Tümörden dolasima geçen ve mutasyon nedeniyle
  normal vücut proteinlerinden farkli oldugu için
  antijenik yapida olan peptidler, mekanizmayi
  baslatirlar.
• Ilk uyarilan makrofajlardir.

• Makrofajlarin interleukin araciligiyla uyrdigi T
  hücreleri aktive olarak hem makrofajlari uyarir,
  hem de Tümör nekrozis faktör adi verilen
  apoptozis indükleyicisi ortaya çikana kadar
  siklusu devam ettirir.

30
(No Transcript)
31
Tümör bu kadar iyi tasarlanmis bir immün
kontroldan nasil kurtulabiliyor?

•  Insan tümörlerinde tümör spesifik antijenlerin
  yoklugu.
•  Tümör heterojenitesi ve antijen negatif
  klonlarin çogalmasi.
•  Antijenik modulasyon.
•  HLA antijeninin yoklugu.

32
Tümör immünolojisini bilmek ne ise yariyor?

• Tümörün yol açtigi immün supresyonun engellenmesi
• Adoptif hücresel tedavi Lenfokinle killer
  hücrelerin aktive edilmesi, tümörden izole edilen
  lenfositlerin interlökin-2 ile yapilan kültürünün
  hastaya geri infüzyonu(deneysel)
• Sitokin tedavisi IL2, TNF-alfa, G-CSF
• Antikor temelli tedavi Monoklonal antikorlar

33
Ve TELOMERAZ Efsanesi

• Eukaryotic hücrede genotipin saklandigi yer olan
  kromozomun uç kismina telomer adi verilir.
• Telomer embriyoner yasamda ve genç hücrede
  uzundur. Hücre bölündükçe her seferinde telomerin
  bir parçasini kaybeder ve en sonunda genetik
  kodun belli bir kisminin kaybi ile hücre ölür.
• Telomeraz kromozomun ucuna telomeri ekleyen bir
  Rna dizgisidir.Bu dizgi, kodu kromozomun ucuna
  tekrar tekrar ekleyerek teorik olarak hücreyi
  ölümsüz hale getirir.

34
TELOMERAZ Efsanesi

• Bunun önemi zayiflama belirtisi göstermeyen
  genetik kodu ile, ölümsüz hücrelerin, bütün tümör
  supresyon mekanizmalarinin hakkindan gelecek
  kadar kuvvetlenmeleridir.

35
ANJIOGENEZIS

• o  Gelen kan miktari, tümör büyümesini modifiye
  eden en önemli faktördür.

36
ANJIOGENEZIS

• Anjiojenik faktörler.
•          Tümör hücreleri tarafindan ya da.
•          Tümörü infiltre eden inflamatuar
  hücreler tarafindan olusturulur.
• Fibroblast büyüme faktörleri (FGF ler).
•          Endotel hücreleri için kemotaktik ve
  mitojeniktir.
•          Proteolitik enzim yapimini indükler.

37
ANJIOGENEZIS

• Önem tasiyan diger faktörler epidermal growth
  faktör (EGF), tümör growth faktör alfa
  (TGF-alpha), tümör nekroz faktörü alfa
  (TNFalpha), Fibroblast growth faktörleri (FGFs)
  ve vasküler endotelial growth faktör (VEGF).

38
Hücre büyümesinin Kinetigi

• Insanda bir çok tümör tek bir transforme hücreden
  gelisir Transforme hücreler Eksojen growth
  faktörlere daha az bagimlidir. Normal büyüme ve
  diferansiasyon kontrollarindan etkilenmezler. In
  vitro olarak
• Kontakt inhibisyon yoklugu.
• Büyüme için serum gereksiniminin azalmasi.
• Belli bir yerlesme yerine bagimli olmama.
• Mature olamama.
• Ölümsüzlük.
• Transplante edilebilir olma.
• Azalmis adezyon yetenegi gösterirler.

39
Hücre yapimi ve Kaybi

•          Kayiptan daha fazla tümör yapimi olan
  tümörlerde büyüme hizlidir.
•          Hücre kaybinin baslica sebepleri
  apoptozis, iskemi ve host savunma
  mekanizmalaridir.

40
IKI KATINA ÇIKMA(DOUBLING)

• Klinik olarak tesbit edilebilecek en küçük tümör
  1 cm3 (1gm.) tür ki bu da 108 ila 109 hücreye
  karsiliktir. Bunun anlami hücre kaybi hesaba
  katilmaksizin tek bir hücreden itibaren 30
  bölünme demektir. Bu andan itibaren popülasyonun
  tamaminin on defa bölünmesi, tümörü 1kg (lethal)
  boyuta ulastirir.

41
SONUÇ OLARAK

• Ölümsüzlügün sirrini kesfetmis olan hücrelerle
  savasan immün mekanizmamiz ve ölümlü hücrelerimiz
  var.
• Ölümsüzlerle savasan bütün ölümlüler gibi yenilgi
  mutlak.
• TEK SANSIMIZ ERKEN ve DOGRU TANI.
• Erken ve dogru tanida bize yol gösterebilecek
  olan araçlardan biri de bu günkü konusmamizin
  konularindan birisi olan Tümör markerlari.

42
TÜMÖR MARKERlari

• Bazi hastalarda belli kanser tiplerinde, kanda,
  idrarda veya dokularda normalden yüksek miktarda
  bulunan maddelerdir.
• Kanser ya da bazi benign olaylarda, tümör ya da
  vücudun kendisi tarafindan olusturulurlar.
• Bazilari normalde fetal dokularda bulunabilen
  maddelerdir ki bunlara onkofetal antijenler
  denir.( CEA, AFP gibi)

43
Tümörle birlikte olan Antijenler

• Kanserli hücrenin mutasyona ugrayan sentez
  mekanizmalari tarafindan üretilen ve hücre
  duvarindan sekrete edildigi için kanda tesbit
  edilebilen markerlardir.

44
Tümör tarafindan salgilanan maddeler

• Bazi tümörler hormon salgilamalariyla
  karakterizedir ve bu hormonlar bu tümörler için
  tümör markeri olarak kullanilabilir. Bunlara
  örnek olarak normal dokulardan salgilanmayan
  koryonik gonadotropin ve normalde de kanda
  bulunan ve bazi tiroid ve paratiroid
  kanserlerinde kanda artan calcitonin
  gösterilebilir.
• Bazi enzimler ve metabolitler de tümör markeri
  olarak kullanilabilirler. (LDH, VMA, 5HIAA)

45
Tanida tek baslarina yeterli degiller...

• Çünkü
• Tümör markeri seviyesi benign kosullarda da
  yükselir.
• Tümör markeri seviyesi özellikle erken evrelerde
  olmak üzere her kanserli hastada yükselmeyebilir.
• Pek çok tümör markeri tek bir kanser tipi için
  spesifik degildir. Ayni marker degisik tümörlerde
  yüksek bulunabilir.

46
Hasta takibi

• Tümör markerlarinin esas kullanim
  endikasyonudur.
• Tedaviye baslamadan önce yüksek bulunan
  degerlerin tedaviden sonra normale dönmesi
  hastanin tedaviye cevap verdigini gösterir.
• Takip esnasinda seviyenin tekrar yükselmesi
  ilkönce tümör nüksünü düsündürmelidir.

47
Onkofetal antijenler

• CEA (Carcino embriyonik antijen) Primer kullanim
  yeri kolon kanserleridir. Saglikli insanlarda
  kanda düsük miktarlarda bulunur. Inflamatuar
  barsak hastaliklari, pankreatit, karaciger
  hastaliklari ve sigara içenlerde de yüksek
  bulunur.
• AFP (Alfa feto protein) Gelismekte olan fetusta
  buluna ve saglikli yetiskinlerde tesbit
  edilemeyecek kadar düsük miktarlarda olan bir
  maddedir. Yükselmesi primer karaciger kanseri ya
  da over veya testisin germ hücreli kanserini
  düsündürür.Benign karaciger hastaliklarinda
  (siroz, hepatit, ataxi-telengiectazi sendromu,
  Wiscot-Aldrich sendromu) ve hamilelikte yüksek
  bulunur.

48
Tümör Asosiye Antijenler (TAA)

• PSA (prostat spesifik antijen) yetiskin
  erkeklerde kanda düsük konsantrasyonlarda
  bulunur. Prostat kanseri disinda benign prostat
  hipertrofisi ve prostatit gibi benign olaylarda
  da yükselir. Prostat kanserli hastalarin
  tedaviden sonra takibinde ve asemptomatik
  erkeklerde tarama amaçli kullanilir.
• CA 19-9 Özellikle ilerlemis pankreas
  kanserlerinde çok yüksek düzeylerde bulunur.
  Mide, kolon ve safra yolu kanserlerinde de
  yükselebilir. Yükselmesine yol açan benign
  olaylar arasinda tasli kolesistit, siroz ve
  pankreatit sayilabilir.

49
Tümör Asosiye Antijenler (TAA)-2

• CA 125 Özellikle over kanseri hücreleri olmak
  üzere birçok hücreden salgilanir. Over kanserinin
  kemoterapiye cevabini takip için faydalidir.
  Uterus, cervix, pankreas, karaciger, kolon, meme
  ve sindirim kanali kanserleri ile bazi benign
  durumlarda da (peritonit,plörezi, pankreatit)
  yüksek bulunabilir.
• CA 15-3 Özellikle ilerlemis meme kanserli
  kadinlarda tedaviye cevabin takibi için
  kullanilir. Over, akciger ve prostat
  kanserlerinde de yüksek bulunabilir. Bazi benign
  meme ve over hastaliklarinda, endometrioziste,
  pelvik inflamatuar hastalikta, hepatitte,
  gebelikte ve laktasyonda da yükselebilir.

50
Tümör Asosiye Antijenler (TAA)-3

• CA 27-29 CA 15-3 te oldugu gibi ileri evre meme
  kanserlerinde tedavinin takibi için kullanilir.
  Kolon, mide, böbrek, akciger, over, pankreas,
  uterus ve karaciger kanserlerinde de bir miktar
  yükselebilir. Yükselme gebeligin ilk
  trimestrinda, endometriozda, over kistlerinde,
  benign meme hastaliklarinda, ve bazi böbrek
  hastaliklarinda da tesbit edilebilir.
• MUC-1 CA 27-29 ve CA 15-3 ölçümleri ile
  degerlendirilen mücinoid antijendir.

51
Hormon ve Enzimler

• HCG (human Chorionic Gonadotropin) Gebelik
  esnasinda plasentadan salgilanir. Koriokarsinoma
  tanisinda ve trofoblastik hastaligi olan
  kadinlarin tedavisinin takibinde kullanilir.
• Calcitonin Normalde tiroid glandinda C
  hücrelerinden salgilanir. Medüller tip tiroid
  kanserlerinde familial-sporadik ayrimi için ve
  nüks takibi için kullanilir.

52
Hormon ve Enzimler-2

• PAP (prostatik asit fosfataz) Özellikle gland
  disina yayilmis prostat kanserli hastalarda
  yüksek bulunur. Testiküler kanser, non-Hodgkin
  lenfoma ve lösemiler disinda benign hastaliklarda
  da Gaucher hastaligi, Paget hastaligi,
  osteoporoz, siroz, akciger embolisi,
  hiperparatiroidizm)
• LDH (Lactate dehidrogenaz) Kanser ve kanser disi
  birçok hastalikta yükselebilir. Testiküler
  kanser, Ewing sarkomu, non-Hodgkin lenfoma ve
  bazi lösemi tiplerinde tedaviye cevabin takibi
  amaciyla kullanilir.

53
Hormon ve Enzimler-3

• NSE (Neuron spesifik enolase) Nöroblastoma,
  küçük hücreli akciger kanseri, Wilms tümörü,
  tiroid, böbrek, testis, pankreas kanserlerinde
  yüksek bulunmakla beraber esas olarak
  nöroblastom ve küçük hücreli akciger kanserinde
  hastaligin yayginligi, prognoz tayini ve hastanin
  tedaviye cevabinin degerlendirilmesinde
  kullanilir.
• TD-9 (Kemik alkalen fosfatazi) kemik
  kanserlerinde yükselir.

54
Bunlar disinda

• CD10 (CALLA) B hücreli lösemi ve lenfomalarda
• Insülin pankreas insülinomalarinda
• 5-HIAA, karsinoid tümörlerde
• tümör markeri olarak kullanilmaktadir.
• MAGE-3 antijeni melanomlarin 65 inde () tir.
• DUPAN-2 Hem small cell, hem non-small cell
  akciger adenokarsinomlarinda serumda bulunabilen
  bir yüzey antijenidir.

55
KANSERLE BASA ÇIKABILMEK IÇIN
Saglik Slaytlari Indir
http//hastaneciyiz.blogspot.com
56
Çalismalarimiz devam edecek!!!!