INMUNODEFICIENCIAS

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INMUNODEFICIENCIAS
Antonio González-Meneses López Unidad de
Dismorfología y síndrome de Down.
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Objetivos

• Características del sistema inmune en el niño.
• Formación
• Maduración
• Características específicas
• Alteraciones congénitas del sistema inmune.
• Inmunodeficiencias primarias.
• Alteraciones adquiridas del sistema inmune.
• Inmunodeficiencias secundarias.

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Sistema inmune

• Pasivos
• Piel
• Mucosas
• Activos (Sistema inmune)
• Innata y adaptativa
• Linfocitos T, B y NK.
• Complemento.
• Fagocitos.

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Sistema inmune activo

• Respuesta innata.
• No mejora tras la exposición al antígeno.
• Complemento.
• Natural killers.
• Factores de coagulación
• Citoquinas
• Proteína C reactiva

• Respuesta adaptativa por memoria inmunológica.
• Mejora tras la exposición al antígeno.
• Linfocitos B
• Inmunoglobulinas.
• Linfocitos T
• Células dendríticas.

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Génesis del sistema inmune

• 2-3 semanas, células madre hematopoyéticas
  pluripotenciales.
• 5 sem migran al hígado y médula ósea
• Diferenciación en linfocitos B, T y NK.
• Subtipos de estas son los linfocitos CD (clusters
  of differentiation).

• Linfocitos B y T
• Reconocimiento específico de antígeno.
• Linfocitos NK
• No reconocen un antígeno específico.
• Infecciones virales.
• Vigilancia tumoral.
• Citoquinas
• Sustancias de relación entre las células
  defensivas.

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(No Transcript)
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(No Transcript)
8
(No Transcript)
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MADURACIÓN EMBRIONARIA DEL TIMO

• Apoptosis de los linfocitos T que reaccionan
  frente a antígenos del organismo.
• Expresan CD4 y CD8.
• Migran del timo al bazo y ganglios en la semana
  11-12 y amigdalas en la 14.
• Maduros desde la semana 20 pero en bajo número.

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Maduración linfocitos B

• Migración al hígado con 7 semanas.
• Comienzan a expresar inmunoglobulinas precozmente
  (IgM).
• Maduran expresando IgD.
• A partir de la semana 14, reconocen antígenos.
• Ausentes hasta la semana 20, como células maduras.

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TIMO. GANGLIOS LINFATICOS. LINFOCITOS

• TIMO. Su desarrollo precede ligeramente al de
  otros órganos linfáticos.
• GANGLIOS LINFATICOS
• Ø Al nacer
• Pequeños
• Arquitectura folicular poco desarrollada
• Ausencia de células plasmáticas
• Ø Durante 2-3 primeros meses
• Aumento tamaño
• Incremento folículos linfoides, más
  ricos en linfocitos
• Aparecen células plasmocitoides
  c. plasmáticas
• IMPACTOS ANTIGÉNICOS
  INMUNOGLOBULINAS PROPIAS
• LINFOCITOS T Número circulante descendido.
• Madurez distintas variedades francamente
  disminuida.

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Inmunoglobulinas

• IgA
• Secreciones externas.
• Fetal. Escasa al nacer.
• IgM
• Fetal.
• Presente al nacer.
• IgG
• PASA LA PLACENTA.
• Materna y fetal.
• Cantidades elevadas al nacer.
• IgD
• Fetal. Escasa al nacer.
• IgE
• Fetal. Escasa al nacer.

• IgM e IgG fijan complemento.
• IgG en todos los fluidos corporales.

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(No Transcript)
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Inmunoglobulinas

• La presencia de IgM elevada al nacer indica
  infección intraútero.
• Virus, protozoos.
• IgG fetales elevadas
• Pueden ser maternas.
• Comparar con IgM.
• Diagnósticos diferenciales (VIH).
• Dificultan vacunas.
• Persistencia 6 meses.

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Natural Killers

• Actividad citolítica .
• No requieren memoria inmunológica.
• En el hígado desde la semana 11 desde la M. ósea.
• Posteriormente migran al bazo.
• Actúan contra microorganismos y células
  neoplásicas.

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Complemento
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RESUMEN SITUACION DEFENSIVA R.N.

• MENOR CAPACIDAD LIBERARSE MICROORGANISMOS
  INFECTANTE.
• ?MAYOR PROPENSION A PADECER INFECCIONES.
• ? MAS FACILIDAD PARA GENERALIZACION PROCESO
  INFECCIOSO SEPSIS.
• ? MAYOR VULNERABILIDAD VARONES.

El desarrollo de la inmunidad del niño se
completa a la edad de 10 a 12 años
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• INMUNODEFICIENCIA
• Grupo de enfermedades de etiología diversa.
• EN COMUN fallo o defecto cuantitativo o
  cualitativo
• del sistema inmunitario ALTERADA
  DEFENSA CONTRA AGRESION
  EXTERNA
• ? EN CONSECUENCIA
• ?INFECCIONES REPETIDAS
• ? NEOPLASIAS (fracaso defensa antitumoral)
• FENOMENOS AUTOINMUNES
• (falta reconocimiento antígenos propios)
• ? PATOLOGIAS ALERGICAS (respuesta anómala a
  antígenos ambientales)

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Sospecha de inmunodeficiencia primaria

1. Ocho o más episodios de OMA al año
2. Dos o más infec. graves de senos paranasales en
   un año.
3. Dos o más meses de trat. antibiotico con poca
   mejoría
4. Dos o más neumonías en un año
5. Falta de ganancia de peso y talla.
6. Infecciones recurrentes de piel y tejidos blandos
   y abscesos de órganos.
7. Muguet o candidiasis cutánea persistente después
   del año de edad.
8. Dos o más infecciones graves (sepsis, meningitis,
   osteomielitis).
9. Necesidad de antibióticos intravenoso.
10. Tipo de infección (proporciona una información
    valiosa sobre qué rama del sistema inmunitario
    está afectada), especialmente oportunista.
11. Historia familiar de inmunodeficiencia.

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Inmunodeficiencias primarias

• De la inmunidad natural o inespecífica.
• Déficits de complemento
• Deficiencia de factores.
• Angioedema hereditario.
• Deficiencias de fagocitosis
• Granulomatosis crónica.
• Deficiencia de la adhesión leucocitaria.

• De la inmunidad específica.
• Síntesis de anticuerpos
• Déficit IgA.
• Agammaglobulinemia.
• Hiper IgM.
• Hipogammaglobulinemia transitoria lactante.
• Variable común.
• Combinadas.
• Combinada severa.
• Déficit de ADA.
• Déficit de PNP (purina nucleótido fosforilasa)
• Asociadas a defectos mayores
• Wiscot Aldrich.
• Di George.
• Ataxia telangiectasia.

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Inmunodeficiencias primarias (IP)

• Habitualmente hereditarias (Ligadas a X o
  recesivas).
• Su sospecha puede salvar la vida del niño
• conduce al diagnóstico y tratamiento (por
  ejemplo, con trasplante de progenitores
  hematopoyéticos).
• establecer medidas profilácticas frente a
  infecciones oportunistas .
• evitar actuaciones como la administración de
  vacunas de microorganismos vivos o sangre no
  irradiada.
• clínica
• casi siempre, en primera infancia.
• puede niños mayores o incluso adultos, como
• En la inmunodeficiencia variable común,
• los déficit aislados de IgA,
• algunas formas de agammaglobulinemia de Bruton,
  con mutaciones en el gen de la tirosincinasa de
  Bruton (Btk), que no dan lugar a una ausencia
  total de la proteína
• algunos tipos de enfermedad granulomatosa crónica.

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• INCIDENCIA 1/10.000-1/100.000 de los nacidos
  vivos, exceptuando la deficiencia aislada de la
  inmunoglubina A (IgA) Suele 1/700 (1/200-1/1.000
  )
• (mayoría detectada antes 15 años. 1º año 15
  niños afectos)
• PREDOMINIO MASCULINO (h. ligada cromosoma X) 62
• (80 lt15 años).
• - Síntomas en varones.
• - Las mujeres portadoras sanas.
• PREDOMINIO POR DIAGNOSTICO
• ? Inmunodeficiencias predominantemente humorales
  50 al 68 ? "
  combinadas 14 al 23
• ? " celulares
  6,8 al 10,6
• ? Deficiencia inespecífica 7,5 al
  22

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• ETIOPATOGENIA
• MAYORIA ALTERACIONES GENETICAS CON TRANSMISION
  HEREDITARIA CONOCIDA (otras mutaciones "de
  novo")
• DESTACA. H. LIGADA AL CROMOSOMA
  X ?Agammaglobulinemia
• ?Hipogammaglobulinemia con déficit de hormona de
  crecimiento
• ?Déficit de inmunoglobulinas con hiper IgM
• ?I. severa combinada
• ?S. de Wiskott-Aldrich

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• AUTOSOMICA RECESIVA
• ? Síndrome variable común
• ? Deficiencia purina-necleotido-fosforilasa
• ? " de
  adenosina-deaminasa
• ? I. grave combinada ("síndrome del linfocito
  desnudo")
• ? Deficiencia de transcobalamina
• ? S. de ataxia-telangiectasia
• ? Deficiencia de complemento
• AUTOSOMICO DOMINANTE Déficit de
  inhibidor de C1

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MALFORMATIVA ? S. Di George (Embriopatia
o cromosomopatía ausencia timo / aplasia
paratiroide / faciales / cardiacas) Microdelecció
n 22q11. ? Virus Epstein-Barr y Rubeola son
teratogenos S.Inmune DESCONOCIDA
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Comienzo de la clínica

• Déficit de anticuerpos a partir 4-6 meses
  (perdida protección anticuerpos maternos).
• IP de células T más grave y poco después del
  nacimiento (diarrea persistente, retraso de peso
  y talla e infecciones pulmonares)
• Defectos del sistema fagocítico poco después del
  nacimiento.
• No tomar en sentido estricto
• Inmunodeficiencia variable común con deficiencia
  profunda de anticuerpos, aparece en cualquier
  época y, de hecho, es más frecuente en adultos
• Algunas mutaciones del gen de la Btk dan lugar a
  formas de agammaglobulinemia de Bruton que
  comienzan a manifestarse en niños mayores o en
  adultos.

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Las inmunodeficiencias de células B

• BACTERIANAS
• Infecciones respiratorias (otitis media,
  sinusitis, bronquitis y neumonías) producidas por
  bacterias capsuladas como neumococo, Haemophilus
  influenzae, Staphylococcus aureus, Streptococcus
  pyogenes, Neisserias meningiditis y algunos
  gramnegativos como Pseudomonas aeruginosa
  (lesiones cutáneas induradas, negruzcas).
• Controladas con antibióticos, pero carácter
  recurrente (destrucción anatómica pulmón
  manifestada EPOC y bronquiectasias.
• VIRASICAS
• Controlan la mayoría infecciones virales, pero
  son muy susceptibles a infecciones graves
• meningoencefalitis crónica
• cuadro parecido a la dermatomiosistis,
• por enterovirus, sobre todo echovirus.
• Riesgo muy alto de enfermedad paralítica tras la
  vacunación con vacuna de poliovirus atenuados
• PROTOZOARIAS (lamblias).

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Déficit selectivo de IgA

• La inmunodeficiencia congénita más frecuente.
• 1200-1000 nacidos vivos (1700).
• Nivel sérico de IgA lt5 mg/dL.
• Puede asociarse a déficit de IgG2.
• Puede faltar IgA secretora con IgA normal en
  suero.
• Infecciones respiratorias de predominio.
• Menos, neoplasias y autoinmunes.
• Frecuente la alergia o el asma alérgica.
• PUEDE CURSAR SIN INFECCIONES FRECUENTES.
• No tiene tratamiento específico.

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Agammaglobulinemia de Bruton

• Ligada al cromosoma X.
• Tirosina-cinasa de Bruton.
• Sin clínica mientras persiste IgG materna.
• Infecciones piogénicas extracelulares
• Neumococo, Streptococo, Haemophilus
• Virasis bien toleradas salvo hepatitis y
  enterovirus.
• Parálisis con vacunas antipolio virus vivos.

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Agammaglobulinemia de Bruton

• Diagnóstico
• Todas las inmunoglobulinas por debajo del 95.
• Hipoplasia de amigdalas y ganglios linfáticos.
• Sin folículos ni centros germinales.
• Ausencia de respuesta inmune a las vacunas
• D dif con la hipogammaglobulinemia transitoria
  del lactante
• Función y número normal de los linfocitos T.
• Variante con talla baja y déficit de hormona de
  crecimiento.
• Tratamiento
• Inmunoglobulinas IV periódicas.
• Antibióticos.

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Inmunodeficiencia variable común

• Similar al Bruton pero
• Afecta a ambos sexos.
• Menor intensidad en la gravedad y comienzo más
  tardío.
• Ganglios linfáticos y amigdalas normales.
• Déficit sérico de todas las Inmunoglobulinas.
• Relación con el Déficit de IgA. (familiares o
  afectación secuencial).
• Cierta afectación inmunidad celular.

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Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia
(o del lactante).

• Cuadro benigno.
• Niveles bajos de Inmunoglobulinas que se
  recuperan progresivamente.
• Se inmunizan con las vacunas.
• No requieren gammaglobulinas IV.

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Déficit de subclases de IgG

• IgG totales normales.
• Déficit de algunas subclases.
• IgG2 baja asociada a IgA baja.
• A veces progresan a un déficit total de Ig
  (IDVC).
• No deben recibir Ig IV de forma habitual.

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Enfermedad de Duncan (enfermedad
linfoproliferativa ligada al X)

• Insuficiente respuesta inmunitaria al virus
  Epstein- Barr.
• Ligada al X.
• Infección grave por el EBV con necrosis hepática
  extensa.
• Asocia déficit de inmunidad celular al EBV.

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(No Transcript)
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Síndrome hiper IgM

• IgM muy elevada con IgG e IgA bajas.
• Considerada previamente déficit humoral.
• Hiperplasia linfoide asociada.
• Ligada al cromosoma X.
• Frecuentes alteraciones autoinmunes asociadas.
• Neutropenia cíclica frecuente.
• Alteración del CD40L.
• Interacciona con el CD40 y permite madurar al
  linfocito B.

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Síndrome de Di George.

• Dismorfogénesis de la 3ª-4ª bolsa faríngea.
• Hipoplasia tímica y de paratiroides.
• Déficit inmunitario celular.
• Hipocalcemia.
• Alteraciones cardiacas troncoconales.
• Retraso mental en grado variable.
• Delección 22q11.

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(No Transcript)
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Inmunodeficiencia combinada grave

• Ausencia de función de las células T y B desde el
  nacimiento.
• Heterogenicidad genética.
• Muerte en el primer año de vida salvo trasplante
  de médula ósea precoz.
• Infecciones graves por gérmenes variados y
  oportunistas, especialmente diarreas, fallo de
  medro e infecciones respiratorias graves víricas
  o bacterianas.
• Linfopenia precoz. Inmunoglobulinas ausentes o
  disminuídas.
• Incapacidad para rechazar transplantes.
• Enfermedad de injerto contra huésped.
• Transfusiones irradiadas y desleucocitadas.
• Existen diferentes variedades.

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Inmunodeficiencia combinada (Nezelof).

• Infecciones graves y frecuentes
• Infecciones pulmonares.
• Candiasis bucal o cutánea.
• Sepsis por gram negativos.
• Infecciones urinarias.
• Varicela grave.
• Parecido al SIDA.
• Niveles de inmunoglobulinas
• Normales o elevados, con déficits ocasionales.
• Neutropenia y eosinofilia.
• Grave déficit de CD3 con CD4 y CD8 normales.
• Timo displásico.
• Ganglios linfáticos con deplección cortical y
  paracortical sin centros germinales.

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Déficit de ADA (Adenosín deaminasa)

• Autosómico recesiva.
• 15 de los pacientes con IDCG.
• Déficit inmunitario secundario a toxicidad
  linfocítica.
• Profundos déficits de todos los linfocitos.
• Lesiones óseas sugestivas de raquitismo.
• Terapia enzimática sustitutiva o TMO.

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Wiskott-Aldrich

• Inmunodeficiencia con trombocitopenia y eccema.
• Recesivo ligado a X.
• Hemorragias frecuentes secundarias a déficit
  plaquetario.
• Falta de respuesta a la inmunización.

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Ataxia-telangiectasia

• Ataxia cerebelosa progresiva.
• Telangiectasias oculocutáneas.
• Inmunodeficiencia combinada variable.
• Susceptibilidad a tumores.
• Déficit de reparación del ADN al romperse.
• Autosómico recesiva.

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(No Transcript)