OLGU SUNUMU

1
OLGU SUNUMU

• Iç Hastaliklari Anabilim Dali
• Acil Dahiliye Birimi

2

• 29 yasinda,
• Erkek,
• Sikayet
• Burun kanamasi,
• Sol bacakta sislik ve agri

3
HIKÂYE

• On gün önce sag iliak fossada agri, hematüri
  yakinmasi ile bir acil poliklinige basvuran
  hastada yapilan üriner ultrasonografi normal
  saptanmis. Ürolityazis oldugu belirtilerek
  diklofenak sodyum ve hyoscine-N-butylbromide 3x1
  tablet pozolojisinde verilerek taburcu edilmis.

4
HIKÂYE

• Agrisi bu tedavi ile azalan hastada 3 gün önce
  belirgin halsizlik, sol bacakta sislik, agri,
  ekimoz, sag kolda ekimoz ile epistaksis gelismis.
  
• Hemoglobin 8.6 gr/dl,
• Sol alt ekstremite doppler ultrasonografisi
  normal,
• Ertesi gün hemoglobin 6.3 g/dl, protrombin zamani
  (PT) - aktive parsiyel tromboplastin zamani
  (aPTT) - international normalized ratio (INR)
  düzeylerinin koagülometre cihazinda
  degerlendirilemeyecek kadar yüksek oldugu
  saptanmis. Dissemine intravasküler koagulasyon
  düsünülerek acil poliklinigimize yönlendirilmis.

5
Fizik muayene bulgulari

• Suuru açik, koopere, ates 36.5 Cº, kan basinci
  120/80 mm/Hg, nabiz 120/dk, ritmik,
• Tüm odaklarda belirgin 2/6 siddetinde pansistolik
  üfürüm,
• Tilt testi pozitif,
• Sol ayak bileginde ise 4x3 cm çapinda ekimotik
  lezyonlar ve agri

6
Laboratuar bulgulari

• Basvuru aninda hemograminda Hb 5.7 g/dl, Hct
  16, trombosit 360000/mm3, lökosit 8200/mm3
  idi.
• Diger biyokimyasal inceleme sonuçlari CRP
  yüksekligi (33 mg/L) haricinde normaldi.
• PT18, aPTT Okunamadi ve INR5.6 tespit edildi.
  
• Akciger grafisinde herhangi bir özellik yoktu.

7
Ayirici tani

• K vitamini eksikligi,
• Dissemine intravasküler koagulasyon,
• Ciddi karaciger hasari,
• Asiri antikoagulan alimi.

8
? Periferik yayma normal ? Karaciger fonksiyon
testleri normal (AST 20 U/l, ALT 22 U/l)
9

• Gelisinin 5. saatinde
• INR 8.5,
• PT 107,
• aPTT 113

10
?Taze dondurulmus plazma (TDP) 2 ünite
verildi. ? Düsen INR degerinin 16. saatte tekrar
yükselmesi üzerine TDP 2x1 tedavisine
geçildi.
11

• 20. saatte
• Soguk, soluk, islak deri,
• Filiform nabiz, NDS 104/dk/R,
• TA 90/60 mmHg,
• Hct 12, Hb 3.9 g/dl

12
? 1 ünite eritrosit süspansiyonu, 2 ünite tam
kan transfüzyonu, ? Hct 19.5, Hb 6.2 g/dl
13

• Hastanin yakinlarindan, 2 yil önce suisid amaçli
  fare zehiri alimi oldugu, 1 yil önce major
  depresyon geçirdigi ve bundan dolayi venlafaxine
  (antidepresan) kullandigi ögrenildi.

14

• Anamnez, klinik ve laboratuar bulgulariyla
  özgeçmisinde daha önceden de suisid amaçli
  warfarin türevi fare zehiri intoksikasyonu ve
  major depresyon öyküsü olmasi nedeniyle hastada
  fare zehiri alimi sorgulandi. Ancak hasta ile
  psikiyatrik nedenlerle kooperasyon kurulamadi.

15

• K vitamini eksikligine yönelik 3 gün süre ile 20
  mg K vitamini infüzyonu yapildi.

16

• Izlemlerinde ates 38.5 Cº olmasi üzerine
  hemokültür ve idrar kültürü alindiktan sonra,
  yumusak doku infeksiyonu düsünülerek ampirik
  olarak Ampisilin/Sulbaktam 4x1 gr (IV) baslandi.
  
• Genel durumu düzelen, kanama diyatezi azalan ve
  laboratuar düzeyleri normale gelmeye baslayan
  hasta taburcu edildi.

17
7 günlük izlem süresince ? 12 Ünite TDP
verildi. ? 6 Ünite tam kan verildi. ? 3 gün K
vit. (IV) infüzyonu yapildi. ? Hb 10.1 g/dl,
Hct 32.1 ? PT 13, aPTT 20, INR 1.2
18
VARFARIN

• Arteriyel ve venöz tromboembolik olaylarin
  önlenmesinde yaygin olarak kullanilan oral
  antikoagülandir.
• K vitamininin normal metabolizmasini bozar.

19

• K vitamini, K vitaminine bagimli pihtilasma
  faktörlerinin (II, VII, IX, X) amino-ucunda yer
  alan spesifik glutamik asit rezidülerine bir
  karboksil grubu ekleyen hepatik bir enzim olan
  gama karboksilazin kofaktörüdür. Ca2 ve
  fosfolipit membranlara baglanabilmeleri için, bu
  faktörlerin gama karboksilasyonu gereklidir.

20

• ETKI MEKANIZMASI
• Oral antikoagulanlar (OAK), gama karboksilaz
  için gerekli bir kofaktör olan K vitamininin
  redüklenmis formunu olusturmaktan sorumlu bir
  enzim olan K vitamini epoksit redüktazi inhibe
  eder.

21

• Varfarin varliginda, pihtilasma faktörleri
  üretilmekte ancak gama karboksilaz ile
  fonksiyonel formlarina dönüsmeleri inhibe
  edilmektedir.
• Plazmada koagulasyon faktörlerinin
  karboksillenmemis prekürsörlerinden olusan ve
  PIVKA (proteins induced by vitamine K absence)
  denilen proteinler ortaya çikar.

22
Oral antikoagulanlar, K vitaminine bagimli bir
faktör olan antikoagulan etkili protein Cnin ve
olasilikla protein Snin de karacigerde
sentezini ve glutamil rezidülerinin
karboksillenmesi ile gerçeklesen aktivasyonunu
bozar. Ancak OAKin bu etkisinin pratikte bir
önemi yoktur.
23
? Oral antikoagulanlar, daha önceden sentezlenip
tam olarak karboksillenmis faktörleri
etkilemez. Bu nedenle etkisi, ancak aktive
faktörlerin plazmadan eliminasyonunun
yarilanma ömrü kadar bir süre geçtikten sonra
baslar. ? Oral antikoagulanlarin etkisi doza
bagimli olarak gelisir.
24
FAKTÖRLERIN YARILANMA ÖMÜRLERI faktör VII ---
7 saat, Protrombin --- 50-80 saat, faktör IX
--- 24 saat, faktör X --- 36 saat
25
? Oral antikoagulan alan hastanin takibinde en
degerli test tek-basamakli protrombin zamani
testi (Quick testi)dir. Bu test, esas olarak
faktör VII düzeyindeki degismeyi gösterir. ?
Dolayisiyla, bu test OAKin dozunun fazlaligini
önceden haber verebilir. ? Normalde 12
saniyedir.
26
TEDAVIDE HEDEF ? Tek-basamakli protrombin
zamaninin, testte tavsan beyni tromboplastini
kullanilmissa 1.5-2.0, insan beyni tromboplastini
kullanilmissa 3.0-3.5 katina kadar uzatilmasidir.
? Böyle bir uzama saglandiginda etkin
protrombin düzeyi normalin 20-25ine kadar
düser.
27
INR (International Normalized Ratio) INR
Hastanin protrombin zamani ortalama normal
kontrol protrombin zamani
28
Son zamanlarda faktör VIIye duyarli
otomatiklestirilmis fotometrik protrombin
zamani testleri gelistirildi.
29
ORAL ANTIKOAGULANLAR

• Kumarin türevleri
• Dikumarol(Bishidroksikumarin),
• Sodyum varfarin
• Indandion türevleri
• Fenindion(fenilindandion), Difenadion

30
VARFARIN

• ilk olarak Wisconsin Üniversitesi'nde fare zehiri
  olarak gelistirilmistir. Prof. Karl Paul Link,
  ineklerin çürümüs seker yoncasi yedikten sonra
  neden kanama geçirerek öldüklerini arastirirken,
  kanin pihtilasmasini engelleyen bu maddeyi
  bulmustur. Prof. Link, daha sonra bundan bir fare
  zehiri gelistirmis ve arastirmalara maddi destek
  veren Wisconsin Mezunlari Arastirma Vakfi
  (Wisconsin Alumni Research Foundation-WARF)'dan
  yola çikarak warfarin adini vermistir. Vakif,
  1948 yilinda varfarinin patentini almistir.

31
Oral antikoagulanlarin farmakokinetigi kisiler
arasinda fazla degiskenlik gösterir.
32
VARFARIN

• Rasemik bir karisimdir. S ve R izomerlerinden
  olusur.
• Gastrointestinal yoldan hizla emilir.
• Karacigerde, p450 sitokrom enzimleri tarafindan
  hidroksillenir.
• Varfarinin ortalama oral biyoyararlanimi 90in
  üstündedir.
• 97-98i plazma proteinlerine baglanir.
• Olusturdugu hipoprotrombinemi 36-72 saatte
  maksimuma ulasir.

33
OAK ilaç dozunu etkileyen hasta ile ilgili
faktörler

• Dozun azaltilmasini gerektirenler
• Kadin hasta, Böbrek yetersizligi,
• Yasli hasta, KKY,
• VKI düsük hasta, Postop dönemde
• Tirotoksikoz
• Dozun artirilmasini gerektirenler
• Miksödem
• K vitamininden zengin diyet
• (meyve ve sebzesi bol diyet)

34
VARFARIN

• Varfarinin ortalama eliminasyon yarilanma ömrü
  uzundur (37 saat).
• Tedavi kesildikten sonra antikoagulan etkisi 4-5
  gün sürer.

35
T.C. SAGLIK BAKANLIGI TEMEL SAGLIK HIZMETLERI
GENEL MÜDÜRLÜGÜ IZINLI RODENTISIT VE YAPISKAN
FARE TUZAGI LISTESI (IZIN TARIHINE GÖRE
SIRALAMA) Preparatin adi Formülü Izin
tarihi Ramorin II Warfarin 0.05 1973 Fare
zehirli fare yemi Chorophacinum
0.25 1973 Famarin Coumachlor
1.05 1973 Racumin zehirli fare
yemi Coumatetraryl 0.0375 1979 Rodentox fare
zehiri Warfarin 0.05 1985 Raid fare
savar Bradifacoum 0.005 1991 Nokurat
mum Difanacoum 0.005 2004
36
VARFARIN INTOKSIKASYONU TEDAVISI

• TDP,
• Taze tam kan,
• Protrombin kompleks konsantresi
• (faktör II, VII, IX, X),
• Vitamin K1 fitomenadion (konakion) (oral veya
  IV)

37
TEDAVIYE CEVAP

• Genellikle 3 Ünite TDP, protrombin zamanini 4-6
  saat içinde düzeltir.
• 20-40 mg Vitamin K1 (0.9 NaCl veya 5 Dekstroz
  içinde 1 mg/dk hizinda) 4-8 saatte etkisini
  göstermeye baslar.

38
VARFARIN INTOKSIKASYONU TEDAVISI

• TDP mi?,
• Protrombin kompleks konsantresi mi?

39
12 hastada TDP, 29 hastada pihtilasma faktörleri
konsantresi (PFK) verilmis. SONUÇ TDP alan
hastalarda INR 1.6-3.8 (ort. 2.3), PFK alan
hastalarda INR 0.9-3.8 (ort. 1.3) Makris M,
Greaves M, Phillips WS ve ark. Emergency oral
anticoagulant reversal the relative efficacy of
infusions of fresh frozen plasma and clotting
factor concentrate on correction of the
coagulopathy. Thromb Haemost 199777(3)477-480.

40
Ortalama faktör IX düzeyi TDP infüzyonunu
takiben 19 u/dl (10-63), PFK takiben 68.5 u/dl
(31-111)
41
VARFARIN INTOKSIKASYONU TEDAVISI

• TDP mi?,
• K1 vitamini mi?

42
Mekanik kalp valvüllü hastalardaki warfarin
asiri dozunda (IV) düsük doz K1 vitamini
infüzyonu TDP infüzyonundan daha
güvenilirdir. Yiu KH, Siu CW, Jim MH
ve ark. Comparison of the efficacy and safety
profiles of intravenous vitamin K and fresh
frozen plasma as treatment of warfarin-related
over-anticoagulation in patients with mechanical
heart valves. Am J Cardiol 200697(3)409-411.

43
K1 vitamini

• Oral mi?
• Intravenöz mü?

44
(IV) K1 vitamini, oral K vitaminine göre INR
ve faktör II, VII, IX ve Xun düzeylerini daha
hizli düzeltir. Watson HG, Baglin T,
Laidlaw SL ve ark. A comparison of the efficacy
and rate of response to oral and intravenous
Vitamin K in reversal of over-anticoagulation
with warfarin. Br J Haematol 2001115(1)145-149.
45
INR 6-10 (44 hasta, 47 epizod) 0.5 mg (IV)/2.5
mg oral fitonadion INRgt10 (17 hasta, 19
epizod) 1 mg (IV)/5 mg oral fitonadion DEGERLENDI
RME INR 2-4 Basarili tedavi INRgt4 Basarisiz
tedavi INRlt2 Asiri düzelme Lubetsky A, Yonath H,
Olchovsky D ve ark. Comparison of oral vs
intravenous phytonadione (vitamin K1) in patients
with excessive anticoagulation a prospective
randomized controlled study. Arch Intern Med
2003163(20)2469-2473.
46
INR 6-10 olan hastalarda (IV) K1 vitamini
24, Oral K1 vitamini 23 epizodda kullanildi.
6. saat 12. saat 24. saat
IV vit. K1 (n24) 11 16 24
Oral vit. K1 (n23) 0 8 23
Ancak 24. saatte her iki yolla tedavide INR ayni
bulundu (2.90.8, 2.60.8).
47
SONUÇ Oral K1 vitamini ile (IV) K1
vitamini arasinda etkinlik ve güvenilirlik
açisindan 24. saatte anlamli bir fark yoktur.
48
Ocak 1985-Eylül 2004 arasindaki 21 çalismanin (10
randomize, 11 prospektif) meta-analizi INRgt4
olan hastalarda oral ve (IV) K1 vitamini
uygulamalari arasinda anlamli bir fark yoktur.
Her iki yolla uygulamada da hedef INRye
(1.8-4.0) 24. saatte ulasilmaktadir. Dezee KJ,
Syhimeall WT, Douglas KM ve ark. Treatment of
excessive anticoagulation with phytonadione
(vitamin K) a meta-analysis. Arch Intern Med
2006166(4)391-397.
49
? (IV) yol---Anafilaktik reaksiyon ! (SC)
yol---Deri reaksiyonu ! Oral yol---En uygun
yol ? INR 5-9 olan hastalarda 1-2.5 mg oral
fitomenadion (vit K1) ile 24-48 saat
içerisinde INR 2-5 ? INRgt10 olan hastalarda
5mg oral fitomenadion (vit K1) daha uygun ?
Vit K1, Akenokumarol ve Fenprokumona bagli
antikoagulasyonda Varfarinle olana göre daha
az etkilidir. Hanslik T, Prinseau J The use of
vitamin K in patients on anticoagulant therapy a
practical guide. Am J Cardiovasc Drugs
20044(1)43-55.
50
? Vitamin K1 daha çok Protrombin kompleks
konsantresi veya TDP ile saglanan düzelmenin
idamesi için kullanilir. ? Vitamin K1 için (IV)
yol oral yola tercih edilmelidir. ? Protrombin
kompleksi faktör II, IX ve Xdan zengin, faktör
VIIden fakirdir. TDP ile faktör VII açigi
kapatilabilir. ? Varfarin, elektif cerrahiden 5
gün önce kesilmelidir. Baker RI, Coughlin PB,
Gallus AS ve ark. Warfarin reversal consensus
guidelines, on behalf of the Australasian Society
of Thrombosis and Haemostasis. Med J Aust
2004181(9)492-497.