Hyperr

1

• Hyperréactivité bronchique
• B Housset
• Octobre 2012

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(No Transcript)
3
Hyperréactivité bronchique
Pas de définition unique !  La lumière des
bronches hyperréactives diminue trop et trop
facilement en réponse à des facteurs
stimulants  Purement descriptive sans référence
à un mécanisme physiopathologique Hyperréactivité
terme impropre car réactivité ( pente dose
réponse) et seuil ou dose liminaire. La
broncho-constriction nest quun des mécanismes
de HRB HRB incluse dans la définition de
lasthme. Mode dexpression variable, stimuli
variables. Stimulation des effecteurs
post-jonctionnels Histamine, acetylcholine,
tachykinine, leucotriène C et D4 Stimulation de
cellules effectrices Froid, exercice, aérosol
hyper ou hypo-osmolaire, 5adenosine
monophosphate. La stimulation
post-jonctionnelle entraîne une
bronchoconstriction si la dose est suffisante, ce
qui nest pas le cas des substances du groupe
2. Siège de lobstruction ?
4
Mécanismes de lHRB
AHR airway hyperresponsiveness
Busse WW. The Relationship of Airway
Hyperresponsiveness and Airway Inflammation.
Chest. 2010138(2 suppl)4S -10S.
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Mécanismes de lHRB
Busse WW. The Relationship of Airway
Hyperresponsiveness and Airway Inflammation.
Chest. 2010138(2 suppl)4S -10S.
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Busse WW. The Relationship of Airway
Hyperresponsiveness and Airway Inflammation.
Chest. 2010138(2 suppl)4S -10S.
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METHODES DETUDES In vivo
Problèmes de standardisation Sélection des
sujets, précaution Choix et préparation de
lagent pharmacologique. Matériel de génération
de laérosol Choix du critère fonctionnel de
réponse. Expression des résultats. Conditions de
réalisation. Présence médicale VEMS gt à 75 de la
théorique Arrêt des médicaments
bronchodilatateurs Heure de la journée.
Lhyperréactivité bronchique peut être provoquée
par allergènes infections virales polluants
atmosphériques produits chimiques
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METHODES DETUDES In vivo
Agent pharmacologique Acetylcholine ou ses
dérivés métacholine, carbachol
(Carbamylcholine). Histamine effet
bronchoconstricteur équimolaire par rapport à la
métacholine mais les effets secondaires sont
pénibles. Préparation stérile pH 7.0. Solution
à 4C stable pendant des semaines. Aérosols et
mode ventilatoire La quantité déposée dans les
voies aériennes dépend de la géométrie des
voies aériennes des caractéristiques physiques
de laérosol du mode ventilatoire. Caractéristiqu
es optimales  aérosol monodispersé de 3 à 5 ?.
Les techniques utilisées sont aérosolisation
continue aérosol stocké la technique du
dosimètre. Appréciation grossière de la quantité
de produits inhalés. Mesure de la réponse
bronchique est faite dans les 3 minutes.
Standardisation du mode ventilatoire. Quantité
déposée proportionnelle au volume courant et
inversement proportionnelle au carré de la
fréquence.
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Comparaison de 2 méthodes dinhalation (VT 2
minutes ou dosimètres 5 inspirations)
Cockcroft DW. Direct challenge tests Airway
hyperresponsiveness in asthma its measurement
and clinical significance. Chest. 2010 Aoû138(2
Suppl)18S-24S
10
METHODES DETUDES In vivo
Critères fonctionnels Manoeuvre dexpiration
forcée Peak flow ou débit expiratoire de
pointe. Bonne reproductibilité mais peu
sensible VEMS le plus utilisé reproductible
mais effort dépendant Courbe débit volume
faible reproductibilité. Les manoeuvres
dinspiration forcée peuvent entraîner une
bronchodilatation gênant linterprétation des
résultats. Mesure de la résistance des voies
aériennes évite le recours à une inspiration
forcée. mesure plus sensible que le VEMS mais
moins reproductible.
Autres méthodes dexploration Lavage
broncho-alvéolaire. Expectoration induite
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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METHODES DETUDES In vivo
Expression des résultats Réalisation de
courbes dose-réponse. Seuil ou sensibilité
concentration produisant un effet déterminé. Par
exemple la PC20 est la quantité nécessaire à une
diminution du VEMS de 20 par rapport à la valeur
initiale. Expression simple mais il existe des
différences possibles pour deux courbes ayant le
même seuil.

• Ont été proposés
• un seuil égal à deux déviations standards par
  rapport à la valeur de base du VEMS
• La pente mais peu de points expérimentaux et le
  point dinflexion est imprécis.
• La mesure de la surface sous la courbe.

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(No Transcript)
16
HRB directe et asthme
Daprès O'Byrne PM, Gauvreau GM, Brannan JD.
Provoked models of asthma what have we learnt?
Clin. Exp. Allergy. 2009 Fév39(2)181-192.
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Distribution unimodale dans la population
générale Tenir compte des valeurs de base
18
Effets des corticoïdes inhalés sur HRB directe
Brannan JD. Bronchial hyperresponsiveness in the
assessment of asthma control Airway
hyperresponsiveness in asthma its measurement
and clinical significance. Chest. 2010 Aoû138(2
Suppl)11S-17S.
19
HRB indirecte
ASL airway surface liquid
Anderson SD. Indirect challenge tests Airway
hyperresponsiveness in asthma its measurement
and clinical significance. Chest. 2010 Aoû138(2
Suppl)25S-30S.
20
Test au mannitol et HRB
Porsbjerg C, Backer V, Joos G, Kerstjens HAM,
Rodriguez-Roisin R. Current and future use of the
mannitol bronchial challenge in everyday clinical
practice. Clin Respir J. 2009 Oct3(4)189-197
21
Caractéristiques diagnostiques du test au mannitol
Porsbjerg C, Backer V, Joos G, Kerstjens HAM,
Rodriguez-Roisin R. Current and future use of the
mannitol bronchial challenge in everyday clinical
practice. Clin Respir J. 2009 Oct3(4)189-197
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Porsbjerg C, Backer V, Joos G, Kerstjens HAM,
Rodriguez-Roisin R. Current and future use of the
mannitol bronchial challenge in everyday clinical
practice. Clin Respir J. 2009 Oct3(4)189-197
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Effets des corticoïdes inhalés sur HRB
indirecte (Induite par lexercice EIB)
Budenoside 4 semaines Randomisation dose
administrée
Symptômes et fonction Amélioration plus rapide
que HRB
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Effet de lintroduction de la corticothérapie
inhalée sur les symptômes, la fonction
respiratoire et lHRB
Porsbjerg C, Backer V, Joos G, Kerstjens HAM,
Rodriguez-Roisin R. Current and future use of the
mannitol bronchial challenge in everyday clinical
practice. Clin Respir J. 2009 Oct3(4)189-197
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METHODES DETUDES In vivo
Indications Confirmer un diagnostic
clinique Quantifier la réactivité
bronchique Tester lefficacité des médicaments
anti-asthmatiques Dépister les sujets à risque
professionnel Etudier les mécanismes de
lhyperréactivité bronchique
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Cockcroft DW. Direct challenge tests Airway
hyperresponsiveness in asthma its measurement
and clinical significance. Chest. 2010 Aoû138(2
Suppl)18S-24S
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METHODES DETUDES Modèles animaux
Importantes variations selon les espèces et selon
les individus Chez le cobaye, la dose EC 50 peut
varier de 1 à 100. Deux modèles animaux
particulièrement étudiés cobaye chien
Basenji-greyhound, Beagle Facteurs déterminants
des différences de réactivité bronchique selon
les espèces Quantité absolue de muscle
lisse Etat de maturation (métabolisme du
phospho-inositol) Facteurs génétiques Agents
pathogènes Différents stimulis indirects ont été
étudiés Adénosine, bradykinine,
propanolol Mécanismes non allergiques Ozone Cép
hadex Agonistes contractiles (LTD4, bradykinine,
PAF) Cytokine (IL1, IL2, TNF a) Mécanismes
complexes, impliquant différents médiateurs (PAF,
bradykinine, LT D4)
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METHODES DETUDES In vitro
Utilisation de tissu bronchique humain (asthme ou
non) Difficile à obtenir et résultats
contradictoires. Techniques de
sensibilisation Sensibilisation active chez
lanimal Sensibilisation passive chez
lhomme (Incubation avec sérum de patients
asthmatiques allergiques.) Biopsie de tissu
bronchique dasthmatiques ou souffrant
dHRB Application de techniques de Biologie
Moléculaire Muscles lisses bronchiques et
HRB Augmentation du raccourcissement denviron
15 à 20 Augmentation de vitesse de
raccourcissement denviron 40 Augmentation du
temps de demi-relaxation. Perspectives de
recherche Méthodes de biologie moléculaire Culture
s de cellules musculaires lisses des voies
aériennes
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(No Transcript)
30
Mécanismes de lhyperréactivité bronchique

• Complexes
• stimuli directs (histamine, métacholine)
  agissent directement sur les récepteurs du muscle
  lisse
• stimuli indirects (libération de médiateurs)
  mécaniques (exercice, hyperventilation, air
  froid, aérosols non isotoniques) ou chimiques
  (AMP, mannitol)
• Explorant deux composantes de lhyperréactivité
• HRB de base surtout en rapport avec le
  remodelage bronchique et mieux explorée par les
  stimuli directs
• HRB variable en rapport avec linflammation et
  mieux reflétée par les stimuli indirects

Cockcroft, D.W. and B.E. Davis, Mechanisms of
airway hyperresponsiveness. Journal of Allergy
and Clinical Immunology, 2006. 118(3) p. 551-559.
31
(No Transcript)
32
Ward, C., et al., Airway inflammation, basement
membrane thickening and bronchial
hyperresponsiveness in asthma. Thorax, 2002.
57(4) p. 309-316.
33
Mécanismes de lHRB
Réaction immunologique Inflammation des voies
aériennes Facteurs génétiques, facteurs
neurogènes, facteurs épithéliaux
desquamation médiateurs protéines de
membranes (HLA DR et ICAM 1) Muscles lisses
prolifération modification des
caractéristiques contractiles facteurs
mécaniques et vasculaires médiateurs
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(No Transcript)
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Mécanismes de lHRB
Réaction immunologique Inflammation des voies
aériennes Facteurs génétiques, facteurs
neurogènes, facteurs épithéliaux
desquamation médiateurs protéines de
membranes (HLA DR et ICAM 1) Muscles lisses
prolifération modification des
caractéristiques contractiles facteurs
mécaniques et vasculaires médiateurs
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Gènes candidats associés à l'asthme et aux
phénotypes intermédiaires, hyperréactivité
bronchique et atopie
Régions Gènes candidats Fonctions principales Phénotypes
5q31-32 Interleukines IL4, IL9 IL13 Régulation de la fonction des lymphocytes et des mastocytes Asthme atopique, eczéma
Récepteur ß2 adrénergique (ADRB2) Bronchodilatation Différentes formes de l'asthme, hyperréactivité bronchique, réponse aux 2-agonistes
6p21 Système d'histocompatibité (HLA) Présentation des antigènes aux lymphocytes T Réponse spécifique aux allergènes, asthme induit par l'aspirine, réponse aux anhydrides d'acides
Tumor necrosis factor (TNF) Modulation de l'inflammation Asthme, hyperréactivité bronchique
11q13 Chaîneß du récepteur à haute affinité des IgE (FCER1B) Contrôle de la libération par les mastocytes de médiateurs de l'inflammation Atopie
12q Nitric oxide synthase (NOS1) Rôle dans le contrôle bronchomoteur chez l'animal Asthme
16p12 Chaîne a du récepteur de l'IL-4 (IL4RA) Voies de signalisation et d'activation de la synthèse des IgE Atopie, asthme, eczéma
http//www.inserm.fr/
37
Gènes, HRB et déclin de la fonction respiratoire
Koppelman GH, Sayers I. Evidence of a genetic
contribution to lung function decline in asthma.
Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2011
sept128(3)479-84.
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Gènes, HRB et déclin de la fonction respiratoire
Koppelman GH, Sayers I. Evidence of a genetic
contribution to lung function decline in asthma.
Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2011
sept128(3)479-84.
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Mécanismes de lHRB
Réaction immunologique Inflammation des voies
aériennes Facteurs génétiques, facteurs
neurogènes, facteurs épithéliaux
desquamation médiateurs protéines de
membranes (HLA DR et ICAM 1) Muscles lisses
prolifération modification des
caractéristiques contractiles facteurs
mécaniques et vasculaires médiateurs
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(No Transcript)
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Effet de la corticothérapie ninhalée
Sovijarvi A, Haahtela T, Ekroos H, Lindqvist A,
Saarinen A, Poussa T, et al. Sustained reduction
in bronchial hyperresponsiveness with inhaled
fluticasone propionate within three days in mild
asthma time course after onset and cessation of
treatment. Thorax. 2003 juin58(6)500-4.
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Sovijarvi A, Haahtela T, Ekroos H, Lindqvist A,
Saarinen A, Poussa T, et al. Sustained reduction
in bronchial hyperresponsiveness with inhaled
fluticasone propionate within three days in mild
asthma time course after onset and cessation of
treatment. Thorax. 2003 juin58(6)500-4.
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(No Transcript)
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Hyperéosinophilie et HRB indirecte (Induite par
lexercice EIB)
n 26
Duong M, Subbarao P, Adelroth E, Obminski G,
Strinich T, Inman M, et al. Sputum eosinophils
and the response of exercise-induced
bronchoconstriction to corticosteroid in asthma.
Chest. 2008 Fév133(2)404-411.
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Effets des corticoïdes inhalés sur HRB
indirecte Rôle de lhyperéosinophilie (Induite
par lexercice EIB)
Rond plein PNE gt 5 n10 Rond vide PNElt5
n13 Budesonide 3 semaines Low dose 40-80 µg -
High dose 160-320 µg
Duong M, Subbarao P, Adelroth E, Obminski G,
Strinich T, Inman M, et al. Sputum eosinophils
and the response of exercise-induced
bronchoconstriction to corticosteroid in asthma.
Chest. 2008 Fév133(2)404-411.
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Van Den Berge, M., et al., PC20 Adenosine
5'-Monophosphate Is More Closely Associated with
Airway Inflammation in Asthma Than PC20
Methacholine. Am. J. Respir. Crit. Care Med.,
2001. 163(7) p. 1546-1550.
47
Leckie, M.J., et al., Effects of an interleukin-5
blocking monoclonal antibody on eosinophils,
airway hyper-responsìveness, and the late
asthmatic response. The Lancet, 2000. 356(9248)
p. 2144-2148.
48
Bryan, S.A., et al., Effects of recombinant human
interleukin-12 on eosinophils, airway
hyper-responsiveness, and the late asthmatic
response. The Lancet, 2000. 356(9248) p.
2149-2153.
49
Résultats
Réduction des éosinophiles sans modification de
la réponse tardive
50
Carey, M.A., et al., Spontaneous Airway
Hyperresponsiveness in Estrogen
Receptor-a-deficient Mice. Am. J. Respir. Crit.
Care Med., 2007. 175(2) p. 126-135.
Role des récepteurs a aux estrogènes Modèle
utilisant une souris KO
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(No Transcript)
52
HRB et transplantation pulmonaire
Certains études suggèrent une augmentation de la
réactivité bronchique à la métacholine et à
lhistamine sans que cette hyperréactivité soit
associée à des symptômes dasthme. Chez les
patients non asthmatiques recevant un poumon de
sujets asthmatiques, il apparaît un asthme en
post-opératoire, alors que chez les asthmatiques
recevant un poumon de non asthmatiques, il nest
pas observé de survenue dasthme.
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Asthmes professionnels
Les asthmes professionnels peuvent être liés à
des inducteurs qui provoquent la maladie ou à des
incitateurs qui produisent une crise. Deux
types de substances peuvent être responsables
dasthme professionnel selon leur poids
moléculaire  PM élevé (HRB IgE dépendante)
PM faible (HRB IgE indépendante) Des
chevauchements sont toutefois possibles.
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Pathogénie Rôle central de la réaction
immunitaire à lorigine de la réaction
inflammatoire. Le déclenchement de la réaction
immunitaire semble sous le contrôle de facteurs
génétiques.
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Observatoire National des Asthmes Professionnels
(ONAP)
Kopferschmitt-Kubler MC, Ameille J, Popin E,
Calastreng-Crinquand A, Vervloet D,
Bayeux-Dunglas MC, et al. Occupational asthma in
France a 1-yr report of the observatoire
National de Asthmes Professionnels project. Eur.
Respir. J. 2002 Jan19(1)84-89
56
Dixon AE, Pratley RE, Forgione PM, Kaminsky DA,
Whittaker-Leclair LA, Griffes LA, et al. Effects
of obesity and bariatric surgery on airway
hyperresponsiveness, asthma control, and
inflammation. Journal of Allergy and Clinical
Immunology. 2011 sept128(3)508-515.e2.