FEOCROMOCITOMA

1
FEOCROMOCITOMA
Reunión SOCHED
Julio 2009
Dr. Jesús A. Véliz L.

• Endocrinología, Hospital del Salvador,
• Universidad de Chile, Campus
  Oriente.

2
Feocromocitoma

• Tumor originado en células cromafines, capaz de
  producir, almacenar y secretar catecolaminas.
• Médula suprarrenal feocromocitoma
• Extra adrenal (ganglios simpáticos)
  paraganglioma
• La distinción entre feocromocitoma y
  paraganglioma es importante dadas sus
  implicaciones en neoplasias asociadas, riesgo de
  malignidad y test geneticos a realizar.

3
Feocromocitoma
tirosina
Plasma
Tirosin hidroxilasa
dopa
Dopa carboxilasa
dopamina
Dopamina hidroxilasa
Terminación Simpática
noradrenalina
Médula Adrenal
feniletanolamina N-metil-transferasa
COMT
adrenalina
COMT
normetanefrinas
metanefrinas
Hígado, Riñon, Intestino
MAO
MAO
Acido vanil-mandélico
TH tirosin hidroxilasa AADC dopadecarboxilasa DB
H dopamina ß hidroxilasa PNMTfeniletanolamina-N-
metiltransferasa MAO monoaminoxidasa COMT
catecol-O-metiltransferasa
4
prevalencia

• No conocida realmente
• Prevalencia
• 0,2 (1/2300) autopsias
• 0,1 en screening ambulatorio de HTA secundaria
• Incidencia
• 1-2/100.000 adultos por año.

Bravo. Endocrine Reviews 2003. 24(4)539 Pacak.
Ann Intern Med 2001134315 McNeil et al. Aust N
Z J Med, 2000 Smythe et al. Clin Chem,
1992 Beard et al. Mayo Clin Proc, 1983
5
Incidencia de feocromocitomas
Bravo and Tagle. Endocrine Reviews 2003. 24(4)539
6
Ubicación
Extra adrenal 15 - Paraaórtico 75 - Vejiga
10 - Tórax 10 - Cabeza,cuello, pelvis 5
Adrenal 85
7
Orígen

• Esporádico (80-85)
• Familiar
• Sd. Von Hippel Lindau (VHL)
• Neoplasia Endocrina Múltiple 2
• Paragangliomas
• Sd. von Recklinghausen (Neurofibromatosis tipo 1)

8
Neumann. Keio J Med 2005. 54(1)15-21
9
Causas Sd Von Hippel-Lindau
(VHLOMIM 193300)

• Neoplasia múltiple autosómica dominante.
• Prevalencia de 2-3/100.000 personas

Clasificación VHL tipo I No desarrollan
feocromocitoma VHL tipo II Alto riesgo de
desarrollar feocromocitoma II A Con bajo
riesgo de carcinoma renal II B Con alto riesgo
de carcinoma renal II C Solo feocromocitoma
Zbar et al. Hum Mutat 1996 8348
10
Causas Sd Von Hippel-Lindau (VHL)

• .

SNC Hemangioblastoma 20-70
Lesiones en páncreas 5-45
Tu saco endolinfático 10
Angiomas retinales gt50
Lesiones epidídimo 10-50
Feocromocitoma 10-20
Tumores renales 50-70
Dr. R Gagel
11
Causas Sd Von
Hippel-Lindau (VHL)

• Gen VHL (3p25).
• Codifica proteína que actúa como gen supresor
  tumoral
• Modelo Knudson ("two-hit) una mutación de línea
  germinal inactiva una copia del gen VHL en todas
  las células.
• Para que se produzcan tumores asociados a VHL
  debe haber pérdida de expresión del otro alelo
  normal, ya sea por mutación somática, deleción
  del segundo alelo o hipermetilación de su
  promotor.

Latif. Science 1993. 2601317
12
Pérdida del material genético
Transformación
Pérdida del gen (LOH)
gen mutado
Células Normales
Células Tumorales
13
Causas Mecanismo de acción de
proteína VHL
HIF1a factor transcripción inducido por
hipoxia VEGF factor de crecimiento endotelial
vascular
14
Causas NEM 2

• Autosómica dominante con penetrancia de gt 90.
• cromosoma 10q11.2 proto oncogen RET
• Se produce una mutación activante del
  proto-oncogen RET, que codifica para un receptor
  tirosin kinasa, que normalmente transduce señales
  que regulan crecimiento y diferenciación celular.
• Mutaciones del codon 634 tienen mayor riesgo de
  feocromocitoma

15
Causas NEM 2A
OMIM 171400

• Ca medular 100

Hiperparatiroidismo 20-30
Feocromocitoma 40-50
16
Causas NEM 2B
OMIM 162300

• Ca medular 100

Neuromas mucosos en lengua y
labios Ganglioneuromas intestinales
100
Feocromocitoma 40-50
17
Mutaciones del Proto-oncogene RET en NEM 2
Ret
Sindrome
Mutación- Codón
NEM 2A 609 CMTF 611 618 620 630 634 7
90 891 CMTF 768 791
804 NEM 2A/CLA
634 NEM 2A/ 609 Hirschsprung
618 620 NEM 2B 883 918 922
Codón 609 611 618 620 630 634 768 790 791 804 88
3 891 918 922
región rica en Cys

dominio Tirosin kinasa
18
Causas Paragangliomas
19
Causas Paragangliomas

• Tumores de tejido cromafín extraadrenal
• Mutaciones en familia de genes que codifican para
  subunidades B,D y C del complejo succinato
  deshidrogenasa (SDHD, SDHC y SDHB),(complejo
  mitocondrial II)
• El complejo mitocondrial II es gen supresor
  tumoral involucrado en la cadena de transporte de
  electrones y el ciclo del acido tricarboxilico.

20
Paragangliomas
Lars Hederstedt. Science
21
Causas Paragangliomas

• 4-12 mutaciones en Feo esporádicos y 28 en Feo
  hereditarios.
• Sospechar en todo paciente lt 50 años con Feo
  solitario o multifocal extradrenal.
• Fenotipo desconocido, pero buscar mutaciones SDHD
  en paragangliomas de cabeza y cuello y SDHB en
  paragangliomas bajo el cuello.
• Pacientes con mutaciones SDHB tienen mayor
  incidencia de Feo metastásico y a edad temprana
  (promedio 34 años)

22
Causas Paragangliomas
Peczkowska et al. Nature clinical practice
endocrinology and metabolism 2008 4(2)
23
Causas Paragangliomas
F-dopa PET captación tumoral en glomus yugular
derecho, cuerpo de la carótida izquierda, glomus
coronario izquierdo y SR derecha (captación
fisiológica en riñon, hígado, vejiga,
vesícula) Eur J Nucl Med Mol Imaging 30(5)
24
Causas Sd. von Recklinghausen
(Neurofibromatosis tipo 1)(NF1)

• Autosómico dominante
• Incidencia 1/2600 a 3000
• 50 son familiares y 50 son mutaciones de novo
• Principalmente en cromosoma paterno
• Gen NF1 17q11.2 (350kb y 60 exones)
• Codifica para neurofibromina (expresada en muchos
  tejidos incluyendo cerebro, riñón, bazo y timo).
• Mutación NF1 determina pérdida funcional de la
  proteína.
• Mutaciones se deben a translocaciones,
  deleciones, duplicaciones, inserciones,
  puntuales, sustituciones.

25
Causas Sd. von Recklinghausen
(Neurofibromatosis tipo 1)(NF1)

• Neurofibromina pertenece a una familia de
  proteínas activadoras de GTPasas (GAPs), que
  producen una regulación negativa del ras p21 (muy
  importante en regulación y crecimiento celular)
• NF1 actuaría como gen
• supresor tumoral
• Se ha propuesto teoría
• de two hits en la
• degeneración maligna
• de NF1.

26
Causas Sd. von Recklinghausen
(Neurofibromatosis tipo 1)
4 tipos de fibroma cutáneo subcutáneo nodular
plexiforme
27
Causas Sd. von Recklinghausen
(Neurofibromatosis tipo 1)
Feocromocitoma bilateral Nódulos de Lisch y
pecas axilares
28
MALIGNIDAD en feocromocitoma hereditarios

• El único criterio para malignidad claro es la
  presencia de tejido cromafin no relacionado al
  tumor primario, donde este tejido normalmente no
  está (metástasis a distancia)
• 5-10 de feo esporádicos son malignos.
• VHL 3
• RET lt3
• NF1 11
• SDHD lt2
• SDHB 66-83

Eisenhofer 2004. Endocr Relat Cancer
11423436 Neumann 2002. NEJM 3461459-66
29
Malignidad en feocromocitoma hereditarios
Manelli et al. JClin Endocrinol Metab, May 2009,
94(5)1541-1547
30
Diagnóstico
Sensibilidad de métodos diagnóstico
método especificidad sensibilidad
AVM orina 24h 47 100
CA orina 24h 74 96
Metanefrinas totales orina 24h 65 95
Metanefrinas libres plasma 97 96
Eisenhofer et al. N Engl J Med 1999
31
Diagnóstico
Falsos positivos para
CA y metanefrinas
Kudva JCEM 2003, 88(10)4533-4539
32
Diagnóstico
Sensibilidad Especificidad de métodos diagnóstico
sensibilidad especificidad
US 40 60
TAC 85-94 70
RNM 93-100 67
MIBG 78-90 100
dopaPET 100
Neumann et al. N Engl J Med 1993 Ilias JCEM 2004.
89(2)479-491
33
Causas Imagenes

• El método de elección es la TAC, la cual localiza
  el tumor en el 95 de los casos.
• RNM también es un examen confiable y es de
  elección en la localización extra adrenal, niños,
  embarazada y pacientes alérgicos al medio de
  contraste o en situaciones en las cuales se
  quiere evitar la exposición a radiación.
• La lesión debe ser confirmada por un método de
  medicina nuclear. El examen imagenológico
  funcional de elección es el Cintigrama con
  metayodobenzilguanidina (131I-MIBG)

34
Causas Imagenes
Williams Textbook of Endocrinology, 11 edition
35
Imágenes Cintigrama con
metayodobenzilguanidina (131I-MIBG)
Cintigrama 131I-MIBG, feocromocitoma con
múltiples metástasis
36
Imágenes TAC
37
Imágenes RNM
38
Mutaciones en feocromocitoma esporádico
Antes del 2002
n/271 n
RET 13 5
VHL 30 11
SDHD 12 4
SDHB 11 4
total 66 24

NEM2 7
VHL 3
NF1 1
Feo fam 2
total 10-15
Neumann et al. N EJM 20023461459-1466
39
Mutaciones en feocromocitoma esporádico

Pacak et al. Nature clinical practice
Endocrinology and Metabolism 2007, 3(2)
40
Concentración de catecolaminas y sus metabólitos
en VHL y NEM2
Eisenhofer et al. JCEM 2001. 86 (5)1999-2008
41
Feocromocitoma en VHL y NEM 2
Expresión de tirosin hidroxilasa
Expresión de PNMT
Eisenhofer et al. JCEM 2001. 86 (5)1999-2008
42
Clasificación de feocromocitomas
Pheo 10-20
30-50
1 20
1 20
Risk
Neumann. Keio J Med 2005. 54(1)15-21
43
Características de feocromocitomas y
paragangliomas
Plouin and Gimenez-Roquplo. Best Practice and
Research Clinical Endocrinology and Metabolism
2006, 20(3)421
44
Diagnóstico
Feocromocitoma sintomático
Todos (n 634)
VHL 21
RET 5
SDHD 5
SDHB 4
NF1 3
SDHC 0
hereditario 38
1a y 2da decada (n 126)
VHL 55
RET 2
SDHD 5
SDHB 6
NF1 2

hereditario 71
Neumann H. Endocrine Society 2005
45
Diagnóstico
Feocromocitoma sintomático
multifocal (n111)
VHL 45
RET 13
SDHD 8
NF1 5
SDHB 1

hereditario 72
Extraadrenal (n 105)
VHL 32
SDHB 16
SDHD 9
RET 1


hereditario 58
Neumann H. Endocrine Society 2005
46
Diagnóstico
Feocromocitoma sintomático
maligno (n39)
NF1 21
VHL 15
SDHB 10
RET 3


hereditario 38
Torácico (n 25)
VHL 26
SDHD 26
SDHB 8



hereditario 56
Neumann H. Endocrine Society 2005
47
Diagnóstico
Paraganglioma sintomático
SDHD 17
SDHB 5
SDHC 4
RET 1
VHL 1
NF1 0
Hereditario 28
Neumann H. Endocrine Society 2005
48
Distribución de mutaciones según edad
Datos de Freiburg International Pheochromocytoma
and Paraganglioma Registry
49
Algoritmo para test genético en feocromocitoma

Pacak et al. Nature clinical practice
Endocrinology and Metabolism 2007, 3(2)
50
Hospital del Salvador.
Dr. Jaime Aguayo B. Dr. Sergio Brantes G. Dra.
Mónica Herrera F. Dra. Claudia Ramos Dr. Jesús
Véliz L. Dr. Nelson Wohllk G.